Farmakokinetická a farmakodynamická (PK a PD) studie kombinovaného přípravku flutikasonpropionátu a salmeterolu dodávaného v inhalátoru na bázi tobolek a ve vícedávkovém inhalátoru suchého prášku u pacientů se středně těžkým astmatem a pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

VŠICHNI PACIENTI:

• K dispozici po dobu trvání studie a možnost navštěvovat kliniku pro všechny studijní návštěvy.
• Pohlaví: muž nebo žena

Žena se může zúčastnit, pokud je z:

• Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/l)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z protokolem povolených metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
• v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z protokolem povolených metod antikoncepce po přiměřenou dobu (jak je stanoveno na etiketě přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženské subjekty musí souhlasit s používáním antikoncepce, dokud nepřijdou na místo pro následnou návštěvu.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků studie a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Index tělesné hmotnosti mezi 18 a 35 kg/m2 včetně při screeningu
• Po zaškolení schopen adekvátně používat inhalační zařízení
• AST a ALT < 2xULN (horní hranice normálu); alkalická fosfatáza a bilirubin nižší nebo rovný 1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).

• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc)* <450 milisekund (ms)** QTc <480 ms pro pacienty s blokádou raménka

  • buď QTcB (QTc Bazzettův vzorec) nebo QTcF (QTc Fridericiův vzorec), strojové nebo ruční přečtení, muži nebo ženy. Konkrétní vzorec, který bude ve studii použit, by měl být předem určen před zahájením studie. Vzorec korekce QT použitý k určení zařazení a přerušení by měl být po celou dobu studie stejný.

    • na základě jednotlivých nebo průměrných hodnot QTc trojitých EKG získaných během krátké doby záznamu

PACIENTI CHOPN:

• Diagnóza: Pacienti s CHOPN, definovaní buď jako diagnóza CHOPN III až IV stadia podle kritérií GOLD (Globální strategie pro diagnostiku, management a prevenci CHOPN, aktualizováno 2009) [GOLD, 2009]. Jedinci musí být jinak zdraví jedinci, kteří netrpí významnými srdečními, gastrointestinálními, jaterními, ledvinovými, hematologickými malignitami, endokrinními, neurologickými a psychiatrickými onemocněními, jak bylo stanoveno na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a screeningových vyšetření.
• Věk: 40-80 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
• Usilovaný výdechový objem po bronchodilataci za jednu sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaných normálních hodnot při screeningu. Pacienti se musí 6 hodin před screeningovou návštěvou zdržet užívání krátkodobě působícího beta agonisty (SABA).
• Poměr FEV1/FVC po bronchodilataci ≤ 0,70 při screeningu
• Zvýšení o méně než 15 % od výchozí hodnoty FEV1 nebo absolutní změna < 200 ml 30 minut po inhalaci 400 mcg salbutamolu inhalátorem s odměřenou dávkou (MDI) a spacerem nebo 2,5 mg nebulizérem při screeningu.
• Bývalí kuřáci alespoň za poslední 3 měsíce s krabičkovou anamnézou ≥ 10 let v balení [počet let v balení = (počet cigaret za den / 20) x počet let vykouřených].
• Léčba CHOPN:
• Pacienti na kombinaci flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím vícedávkového inhalátoru suchého prášku před studií budou moci zůstat ve svém léčebném režimu až do randomizace za předpokladu, že budou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Pacienti užívající kombinaci flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím inhalátoru s odměřenou dávkou nebo ekvivalentní dávka budesonidu/formoterolu, 800/24 ​​mcg (celková denní dávka) pomocí turbuhaleru budou převedeni na kombinaci flutikason propionát/salmeterol 250 mcg dvakrát denně přes 0 mikrogramů dvakrát denně GSK poskytla vícedávkový inhalátor suchého prášku po dobu 14 až 28 dnů před randomizací.
• Pacienti užívající tiotropium navíc k léčbě IKS/LABA (dlouho působící beta agonista) (až do celkové denní dávky 500 mcg flutikason propionátu nebo jiného ekvivalentu IKS, např. 800 mcg budesonid) mohou pokračovat v léčbě tiotropiem po celou dobu studie.
• Pacienti na monoterapii tiotropiem budou muset zahájit léčbu kombinací flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím vícedávkového inhalátoru suchého prášku poskytovaného společností GSK po dobu 14 až 28 dnů před randomizací. Mohou pokračovat v léčbě tiotropiem po celou dobu studie.
• Pacienti na LABA terapii (např. salmeterol 50 mcg) bude muset zahájit léčbu kombinací flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím vícedávkového inhalátoru suchého prášku poskytovaného společností GSK po dobu 14 až 28 dnů před randomizací.

PACIENTI ASTMA:

• Diagnóza: Pacienti se středně těžkým astmatem, jak je definováno v doporučeních Global Initiative for Asthma (GINA) při screeningu. Nejlepší FEV1 60–85 % předpokládané normální hodnoty při screeningové návštěvě. Budou použity předpokládané hodnoty NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) III [Hankinson, 2009]. Pokud je u subjektu zaznamenáno hispánské nebo latinskoamerické etnikum, použijí se mexicko-americké rovnice (bez ohledu na rasu). Pokud je subjekt zaznamenán jako rasa Afroameričan/Africké dědictví, použijí se afroamerické rovnice. Pokud je subjekt zaznamenán jako asijská nebo tichomořská rasa ostrovanů, použije se kavkazský vzorec s převodním faktorem 0,88. Jinak se použijí kavkazské rovnice.
• Věk: 18 a více let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Nejlepší klinický screening FEV1 před bronchodilatací mezi 60 a 85 % předpokládaných normálních hodnot (hodnoty NHANES III). Pacienti se musí 6 hodin před screeningovou návštěvou zdržet užívání SABA.
• Léčba astmatu:
• Pacienti léčení kombinací flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg prostřednictvím vícedávkového inhalátoru suchého prášku před studií budou moci zůstat ve svém léčebném režimu až do randomizace za předpokladu, že budou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Pacienti léčení samotnými IKS (až do celkové denní dávky 500 mcg flutikason propionátu nebo jiného ekvivalentu IKS, např. 800 mcg budesonidu) bude zapotřebí k převedení léčby na kombinaci flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím vícedávkového práškového inhalátoru poskytnutého GSK po dobu 14 až 28 dnů před randomizací, pokud to bude považováno za vhodné.
• Pacienti léčení kombinací budesonid/eformoterol (až do celkové denní dávky 800/24 ​​mcg prostřednictvím Turbuhaleru) budou muset přejít na kombinaci flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím vícedávkového práškového inhalátoru poskytovaného společností GSK po dobu mezi 14 a 28 dnů před randomizací.
• Pacienti léčení kombinací flutikason propionát/salmeterol v dávce až 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím inhalátoru s odměřenou dávkou nebo vícedávkového inhalátoru suchého prášku (např. 100/50 mcg) bude zapotřebí k přechodu na kombinaci flutikason propionát/salmeterol 250/50 mcg dvakrát denně prostřednictvím vícedávkového práškového inhalátoru poskytovaného společností GSK po dobu 14 až 28 dnů před randomizací.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

VŠICHNI PACIENTI:

• Jakýkoli klinicky relevantní zdravotní stav nebo abnormalita zjištěná během screeningového lékařského posouzení a postupů, fyzikálního vyšetření nebo laboratorních vyšetření (včetně klinické chemie a hematologie), které podle názoru GSK Medical Monitor pravděpodobně ovlivní bezpečnost subjektu a/nebo nebo zasahovat do studijních postupů a výsledků.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B před zahájením studie nebo pozitivní výsledek testu na hepatitidu C nebo pozitivní výsledek testu na HIV do 3 měsíců od screeningu.
• Pacienti léčení flutikason-propionátem buď jako monoterapie nebo v kombinaci v celkové denní dávce vyšší než 500 mcg nebo budesonidem v monoterapii nebo v kombinaci s celkovou denní dávkou vyšší než 800 mcg jsou ze studie vyloučeni
• Použití perorálních/injekčních/depotních kortikosteroidů pro jakoukoli indikaci během 3 měsíců před screeningovou návštěvou.
• Použití intranazálních steroidů (INS). Aby byli pacienti vhodní pro studii, budou muset při randomizaci přejít na léčbu bez INS.
• Pacienti s abnormálními hladinami sérového kortizolu při screeningu
• Zneužívání konzumace alkoholu během 12 měsíců od screeningové návštěvy definované následujícími australskými směrnicemi:

Muži: Průměrný týdenní příjem vyšší než 21 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 3 jednotky. Ženy: Průměrný týdenní příjem vyšší než 14 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 2 jednotky.

Jedna jednotka odpovídá 270 ml plného piva, 470 ml světlého piva, 30 ml lihovin a 100 ml vína.

• Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog během 12 měsíců od screeningové návštěvy.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56denního období.
• Známá přecitlivělost na salbutamol nebo kteroukoli složku v přípravku studovaného léku a/nebo anamnéza jakéhokoli jiného léku nebo jiné alergie, která podle názoru lékaře GSK a zkoušejícího kontraindikuje účast subjektu
• Produkty obsahující grapefruity nebo grapefruitovou šťávu jsou vyloučeny z období 2 týdnů před randomizací až do odběru konečného vzorku krve v léčebném období 4.
• Léky, které inhibují izoformu cytochromu P450, 3A4 (CYP3A4), jsou vyloučeny z 2 týdnů před randomizací až do odběru konečného krevního vzorku v léčebném období 4. Inhibitory CYP3A4 zahrnují cimetidin, klarithromycin, erythromycin, ciprofloxacin, ritonavir, ketokonazol a azol antimykotika, kompletní seznam je uveden v protokolu.
• Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, vitamínů, rostlinných a dietních doplňků během sedmi dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, což může podle názoru hlavního zkoušejícího ovlivňovat výsledek studie. Konkrétně nejsou v průběhu studie povoleny doplňky vápníku a vitaminu D a bisfosfonáty.
• Těhotné ženy podle pozitivního testu na βhCG (β-lidský choriový gonadotropin) v séru nebo moči při screeningu nebo před podáním dávky.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou schopni splnit požadavky protokolu.

PACIENTI CHOPN:

• Subjekty s respirační poruchou kromě CHOPN (např. bronchiektázie, fibróza) nebo významné souběžné onemocnění, které může ovlivnit funkci plic (např. špatně kontrolované srdeční selhání, fibrilace síní nebo ischemická choroba srdeční).
• Pravidelná kyslíková nebo nebulizovaná bronchodilatační léčba
• Subjekt měl v anamnéze respirační infekci (včetně sinusitidy) během 4 týdnů před screeningovou návštěvou
• Jakákoli předchozí operace resekce plic (např. operace snížení objemu plic nebo lobektomie)

PACIENTI ASTMA:

• Akutní exacerbace astmatu vyžadující hospitalizaci během 6 týdnů před screeningovou návštěvou.
• Subjekty nesměly v posledních 3 měsících užít inhalační tabákové výrobky (tj. cigarety, doutníky nebo dýmkový tabák) nebo mají historické použití 10 let nebo déle; [počet let v balení = (počet cigaret za den / 20) x počet let vykouřených].