Fludarabin-fosfat, melfalan og lavdosebestråling av hele kroppen etterfulgt av donor perifer blodstamcelletransplantasjon ved behandling av pasienter med hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av en histologi dokumentert hematologisk malignitet eller marglidelse

BEINmargssviktforstyrrelser:

• Ervervede benmargssviktforstyrrelser inkluderer aplastisk anemi, paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) * Primær allogen HSCT er egnet for utvalgte pasienter med alvorlig aplastisk anemi; Pasienter med aplastisk anemi må imidlertid ha mislyktes i minst én syklus med standard immunsuppressiv behandling med kalsineurin-hemmer pluss anti-tymocyttglobulin (ATG) hvis en fullt matchet donor er tilgjengelig * Pasienter med PNH bør ikke være kvalifisert for myeloablativ HSCT
• Arvelige benmargssviktforstyrrelser inkluderer Diamond-Blackfan-anemi, Shwachman-Diamond-syndrom, Kostmann-syndrom, medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni; Fanconi-anemi eller relatert kromosombruddsyndrom, Dyskeratosis Congenital er ekskludert fra denne studien på grunn av deres dårlige reparasjonskapasitet for deoksyribonukleinsyre (DNA) * Fanconi-anemi eller relatert kromosombruddsyndrom: positiv kromosombruddanalyse ved bruk av diepoksybutan (DEB) eller mitomycin C hvis aktuelt Dyskeratosis Congenita: diagnose støttes ved å bruke enten telomerase RNA-komponent (TERC) genmutasjon i autosomal dominant Dyskeratosis Congenita eller X-koblet DKC1-genmutasjon
• Andre ikke-maligne hematologiske eller immunologiske lidelser som krever transplantasjon. sykdom, medfødt nøytropeni) *Medfødt primært immunsviktsyndrom, Wiskott-Aldrich syndrom, CD40-ligandmangel, T-cellemangel)

AKUTTE LEUKEMIER:

• Forsøkspersoner må ikke være kvalifisert for eller ute av stand til å motta en konvensjonell myeloablativ transplantasjon
• Resistent eller tilbakevendende sykdom etter minst én standard kombinasjonskjemoterapi ELLER første remisjonspasienter med høy risiko for tilbakefall * Akutt myeloid leukemi (AML)
• antecedent myelodysplastisk syndrom, sekundær AML, høyrisiko cytogenetiske abnormiteter eller normal cytogenetikk med høyrisiko molekylære mutasjoner (f.eks. fms-lignende tyrosinkinase3-intern tandem duplisering [Flt3-ITD] mutasjon) * Akutt lymfatisk leukemi (ALL)
• høy eller standard risiko ALLE

KRONISK MYELOID LEUKEMIA (KML):

• Kronisk fase (intolerant eller ikke reagerer på imatinib og/eller andre tyrosinkinasehemmere), andre kroniske fase eller akselerert fase som ikke er kvalifisert for konvensjonell myeloablativ transplantasjon

MYELOPROLIFERATIVT OG MYELODYSPLASTISK SYNDROM (MDS):

• Myelofibrose (med/uten splenektomi) med middels til høyrisikoegenskaper
• Avansert polycytemi vera og reagerer ikke på standardbehandling
• MDS med lavere IPSS-score (Intermediate Prognostic Scoring System) på middels (Int)-2 eller høyere
• MDS med lavere IPSS-score Int-1 eller mindre med alvorlige kliniske trekk som alvorlig nøytropeni eller trombocytopeni eller høyrisiko kromosomavvik som monosomi 7
• Sekundær MDS med alle IPSS-score
• Kronisk myelomonocytisk leukemi

LYMFOPROLIFERATIV SYKDOM:

• Kronisk lymfatisk leukemi (KLL), lavgradig ikke-Hodgkin lymfom (NHL) (residiverende eller vedvarende) fludarabin refraktær eller med mindre enn 6 måneders varighet eller fullstendig remisjon (CR) mellom konvensjonell behandlingskurer
• Multippelt myelom (progressiv sykdom etter autolog stamcelletransplantasjon, tandem allogen transplantasjon etter tidligere autolog stamcelletransplantasjon)
• Waldenstroms makroglobulinemi (mislykket ett standardregime)
• Høygradig NHL og diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)
• Ikke kvalifisert for konvensjonell myeloablativ HSCT ELLER mislykket autolog HSCT
• Første remisjon lymfoblastisk lymfom, eller små, ikke-spaltede celle lymfom eller mantelcelle lymfom

HODGKIN LYMFOM:

• Mottatt og mislykket frontlinjeterapi
• Mislyktes eller var ikke kvalifisert for autolog transplantasjon DONOR: Tillatt human leukocyttantigen (HLA)-matching: relaterte givere
• enkelt antigen mismatch ved HLA A, B eller DRB1; ubeslektede givere
• en enkelt antigen mismatch ved HLA A, B eller C, +/- ytterligere enkelt allel nivå mismatch ved A, B, V eller DRB1
• Minimum mål for perifere blodstamceller (PBSC) dose er 2 x 10^6 CD34+ celler/kg mottakervekt; minimumsmålet for margdosen er 1 x 10^8 kjerneholdige celler/kg mottakervekt
• Ingen alvorlig ukontrollert psykiatrisk sykdom
• Ingen samtidig aktiv malignitet som forventes å kreve kjemoterapi innen 3 år etter transplantasjon (annet enn ikke-melanom hudkreft)
• Ikke-gravid og ikke-ammende kvinne; (kvinner eller menn med reproduksjonspotensial bør godta å bruke et effektivt prevensjonsmiddel)
• Pasienter som har mislyktes med en tidligere autolog eller allogen transplantasjon er kvalifisert; Det må imidlertid ha gått minst 90 dager mellom starten av dette regimet med redusert intensitet og siste transplantasjon hvis pasienten tidligere hadde en autolog eller myeloablativ allogen benmargstransplantasjon (BMT)
• Minst 2 uker siden tidligere kjemoterapi, strålebehandling og/eller operasjon
• Informert samtykke

DONOR: Kompatibilitet på de fire mest informative HLA-stedene:

A, B, C og DRB1 er viktige for å redusere risikoen for GVHD og vellykkede transplantasjonsresultater; A, B, C og DRB1 loci omfatter 8 mulige alleler (en haplotype som arves fra hver forelder); ett ekstra locus, HLA-DQ, er også skrevet for å fastslå haplotyper og hjelpe til med å lete etter en kompatibel donor; mismatching ved DQ har imidlertid ikke vist seg å være assosiert med uønskede utfall; høyoppløselig molekylær typing (på allelnivå) er nå standarden for omsorg for ikke-relaterte donorsøk og tillater større raffinering av søkestrategien

DONOR: Matchet relatert giver:

en enkelt antigenmismatch ved A, B eller DR-transplantasjonen fra et familiemedlem er assosiert med en høyere risiko for GVHD, men tilsvarende total overlevelse sammenlignet med full identitet i disse 3 regionene; relaterte donor/mottaker-par må matches ved 5 av 6 HLA-antigener (A, B, DRB1)

DONOR: Ikke-relatert giver:

Ved evaluering av pasienter for ikke-relatert donortransplantasjon, jo høyere grad av matching, jo lavere risiko for GvHD; A, B, C, DRB1 og DQB1 loci, omfattende 10 mulige antigen (med alleler), vil bli typet for alle urelaterte transplantasjoner; gitt den høyere risikoen for TRM ved feiltilpassede transplantasjoner, er RIT ofte den beste måten å redusere risikoen på; data fra National Marrow Donor Program gjør det mulig å estimere risikoen for donor-mottaker HLA-mismatch på allel- eller antigennivå; den høyere risikoen fra HLA-mismatching må balanseres opp mot den kliniske pressingen og pasientens risiko av transplantasjonsteamet; på dette tidspunktet påvirker ikke antigennivåfeil ved DQB1 resultatene og vil ikke bli brukt til matchingsformål for donorseleksjon; dermed vil den nødvendige matchingen være ved HLA A, B, C og DRB1 (8 loci); for denne protokollen kan en enkelt antigen mismatch ved HLA A, B, C, med eller uten ytterligere enkelt allel nivå mismatch delta i denne protokollen for frivillige ubeslektede givere (blod eller marg) DONOR: Donor må være frisk og ikke-reaktiv testresultater for alle infeksjonssykdommer som kreves av statlige og føderale forskrifter; donorer som screener seropositive for hepatitt og/eller syfilis må avklares ved infeksjonssykdomskonsultasjon DONOR: Donor må ikke ha ukontrollert hjerte-lunge-, nyre-, endokrin-, lever- eller psykiatrisk sykdom for å gjøre donasjonen usikker DONOR: Donor (eller forelder i mindreårig) informert samtykke for innsamling av stamceller fra perifert blod eller innsamling av benmarg DONOR: Syngene donorer er ikke kvalifisert DONOR: Donorer som har dårlig perifer venøs tilgang, kan kreve plassering av sentral venelinje for stamcelleaferese

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert sykdom i sentralnervesystemet (CNS) (for hematologiske maligniteter)
• Karnofsky (voksen) eller Lansky (for =< 16 år) ytelsesstatus < 50 %
• Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) < 40 % predikert, korrigert for hemoglobin og/eller alveolær ventilasjon
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 % - Bilirubin >= 3 X øvre normalgrense
• Alkalisk fosfatase i leveren >= 3 x øvre normalgrense
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) eller serumglutaminsyrepyruvattransaminase (SGPT) >= 3 x øvre normalgrense
• Barns klasse B og C leversvikt
• Beregnet kreatininclearance < 40 cc/min ved den modifiserte Cockroft-Gault-formelen for voksne eller Schwartz-formelen for pediatri
• Pasienter som har fått maksimalt tillatte doser (gitt i 2 Gy-fraksjoner eller tilsvarende) av tidligere strålebehandling til ulike organer som følger: * Mediastinum: voksen -40, pediatrisk (=<18 år) - 21 * Hjerte: voksen 36, pediatrisk - 26 * Hele lunger: voksen - 12, pediatrisk - 10 * Tynntarm: voksen - 46, pediatrisk - 40 * Nyrer: voksen - 12, pediatrisk - 10 * Hele leveren: voksen - 20, pediatrisk - 20 * Spinal ledning: voksen - 36, pediatrisk - 36 * Hele hjernen: voksen 30, pediatrisk - 30
• Pasienter som tidligere har mottatt en høyere enn tillatt dose av stråling til et lite lunge-, lever- og hjernevolum, vil bli evaluert av strålingsonkologen for å avgjøre om pasienten er kvalifisert for studien
• Ukontrollert diabetes mellitus, kardiovaskulær sykdom, aktiv alvorlig infeksjon eller annen tilstand som etter behandlende leges vurdering ville gjøre denne protokollen urimelig farlig for pasienten
• Humant immunsviktvirus (HIV) positivt
• Pasienter som etter den behandlende legens oppfatning neppe vil overholde restriksjonene for allogen stamcelletransplantasjon basert på formell psykososial screening
• Kvinne i fertil alder med positiv graviditetstest