Fosfato de fludarabina, melfalán e irradiación corporal total en dosis bajas seguidas de trasplante de células madre de sangre periférica del donante en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de una malignidad hematológica documentada por histología o trastorno de la médula

TRASTORNOS DE INSUFICIENCIA DE LA MÉDULA ÓSEA:

• Los trastornos adquiridos de insuficiencia de la médula ósea incluyen anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) * El HSCT alogénico primario es apropiado para pacientes seleccionados con anemia aplásica grave; sin embargo, los pacientes con anemia aplásica deben haber fallado al menos en un ciclo de terapia inmunosupresora estándar con inhibidor de calcineurina más globulina antitimocítica (ATG) si hay un donante totalmente compatible disponible * Los pacientes con HPN no deben ser elegibles para un HSCT mieloablativo
• Los trastornos hereditarios de insuficiencia de la médula ósea incluyen anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond, síndrome de Kostmann, trombocitopenia amegacariocítica congénita; La anemia de Fanconi o el síndrome de rotura cromosómica relacionado, la disqueratosis congénita se excluyen de este estudio debido a su escasa capacidad de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) * La anemia de Fanconi o el síndrome de rotura cromosómica relacionado: análisis de rotura cromosómica positivo con diepoxibutano (DEB) o mitomicina C, si corresponde * Disqueratosis congénita: el diagnóstico se respalda mediante el uso de la mutación del gen del componente de ARN de la telomerasa (TERC) en la disqueratosis congénita autosómica dominante o la mutación del gen DKC1 ligado al cromosoma X
• Otros trastornos hematológicos o inmunológicos no malignos que requieren trasplante * Trastornos plaquetarios congénitos cuantitativos o cualitativos (incluidos, entre otros, amagacariocitopenia congénita, síndrome de ausencia de radios, trombastenia de Glanzmann) * Trastornos congénitos de neutrófilos cuantitativos o cualitativos (incluidos, entre otros, granulomatosos crónicos enfermedad, neutropenia congénita) *Síndrome de inmunodeficiencia primaria congénita, síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiencia del ligando CD40, deficiencias de células T)

LEUCEMIAS AGUDAS:

• Los sujetos deben ser inelegibles o incapaces de recibir un trasplante mieloablativo convencional.
• Enfermedad resistente o recurrente después de al menos una quimioterapia de combinación estándar O pacientes en primera remisión con alto riesgo de recaída * Leucemia mieloide aguda (LMA)
• antecedentes de síndrome mielodisplásico, LMA secundaria, anomalías citogenéticas de alto riesgo o citogenética normal con mutaciones moleculares de alto riesgo (p. ej., mutación de duplicación interna en tándem de tirosina quinasa3 similar a fms [Flt3-ITD]) * Leucemia linfocítica aguda (LLA)
• riesgo alto o estándar TODOS

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC):

• Fase crónica (intolerante o que no responde a imatinib y/u otros inhibidores de la tirosina quinasa), segunda fase crónica o fase acelerada que no son elegibles para trasplante mieloablativo convencional

SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVO Y MIELODISPLÁSICO (SMD):

• Mielofibrosis (con/sin esplenectomía) con características de riesgo intermedio a alto
• Policitemia vera avanzada que no responde a la terapia estándar
• SMD con puntuación intermedia (Int) -2 o superior del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) más baja
• SMD con puntuación IPSS más baja Int-1 o menos con características clínicas graves, como neutropenia o trombocitopenia graves, o anomalías cromosómicas de alto riesgo, como monosomía 7
• MDS secundario con cualquier puntaje IPSS
• Leucemia mielomonocítica crónica

ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA:

• Leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado (recurrente o persistente) refractario a fludarabina o con menos de 6 meses de duración o remisión completa (RC) entre cursos de terapia convencional
• Mieloma múltiple (enfermedad progresiva después de un trasplante autólogo de células madre, trasplante alogénico en tándem después de un trasplante autólogo de células madre previo)
• Macroglobulinemia de Waldenstrom (falló un régimen estándar)
• NHL de alto grado y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
• No elegible para HSCT mieloablativo convencional O HSCT autólogo fallido
• Linfoma linfoblástico de primera remisión, o linfoma de células pequeñas no hendidas o linfoma de células del manto

LINFOMA DE HODGKIN:

• Terapia de primera línea recibida y fallida
• Fracasaron o no fueron elegibles para el autotrasplante DONANTE: compatibilidad de antígeno leucocitario humano (HLA) permitida: donantes relacionados
• incompatibilidad de antígeno único en HLA A, B o DRB1; donantes no emparentados
• una incompatibilidad de antígeno único en HLA A, B o C, +/- incompatibilidad de nivel de alelo único adicional en A, B, V o DRB1
• El objetivo mínimo para la dosis de células madre de sangre periférica (PBSC) es 2 x 10^6 células CD34+/kg de peso del receptor; el objetivo mínimo para la dosis en la médula es 1 x 10^8 células nucleadas/kg de peso del receptor
• Sin enfermedad psiquiátrica grave no controlada
• Sin malignidad activa concomitante que se esperaría que requiera quimioterapia dentro de los 3 años posteriores al trasplante (aparte del cáncer de piel no melanoma)
• Mujer no embarazada y no lactante; (las mujeres o los hombres con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en utilizar un método eficaz de control de la natalidad)
• Los pacientes que han fallado en un trasplante autólogo o alogénico previo son elegibles; sin embargo, deben haber transcurrido al menos 90 días entre el comienzo de este régimen de acondicionamiento de intensidad reducida y el último trasplante si el paciente tuvo un trasplante de médula ósea (BMT) autólogo o alogénico mieloablativo previo.
• Al menos 2 semanas desde la quimioterapia, radioterapia y/o cirugía previa
• Consentimiento informado

DONANTE: Compatibilidad en los cuatro loci HLA más informativos:

A, B, C y DRB1 son importantes para reducir el riesgo de GVHD y los resultados exitosos del trasplante; los loci A, B, C y DRB1 comprenden 8 alelos posibles (un haplotipo que se hereda de cada padre); también se tipifica un locus adicional, HLA-DQ, para determinar los haplotipos y ayudar en la búsqueda de un donante compatible; sin embargo, no se ha demostrado que el desajuste en DQ esté asociado con resultados adversos; La tipificación molecular de alta resolución (a nivel de alelos) es ahora el estándar de atención para las búsquedas de donantes no relacionados y permite un mayor refinamiento de la estrategia de búsqueda.

DONANTE: Donante emparentado compatible:

una incompatibilidad de antígeno único en A, B o el trasplante DR de un miembro de la familia se asocia con un mayor riesgo de GVHD pero una supervivencia general similar en comparación con la identidad completa en estas 3 regiones; los pares de donante/receptor relacionados deben coincidir en 5 de 6 antígenos HLA (A, B, DRB1)

DONANTE: Donante no emparentado:

Al evaluar pacientes para trasplante de donante no emparentado, a mayor grado de compatibilidad, menor riesgo de EICH; los loci A, B, C, DRB1 y DQB1, que comprenden 10 antígenos posibles (con alelos), se tipificarán para todos los trasplantes no relacionados; dado el mayor riesgo de TRM en trasplantes no coincidentes, la RIT suele ser la mejor manera de mitigar el riesgo; los datos del Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea permiten estimar el riesgo de desajuste HLA donante-receptor a nivel de alelo o antígeno; el equipo de trasplante debe sopesar el mayor riesgo de incompatibilidad HLA con la urgencia clínica y el riesgo del paciente; en este momento, las discrepancias en el nivel de antígeno en DQB1 no afectan los resultados y no se utilizarán con fines de compatibilidad para la selección de donantes; por lo tanto, la coincidencia requerida será en HLA A, B, C y DRB1 (8 loci); para este protocolo, una discrepancia de antígeno único en el HLA A, B, C, con o sin discrepancia de nivel de alelo único adicional puede participar en este protocolo para donantes voluntarios no relacionados (sangre o médula) DONANTE: El donante debe estar sano y no ser reactivo resultados de las pruebas para todos los ensayos de enfermedades infecciosas según lo exijan las reglamentaciones estatales y federales; los donantes con resultados seropositivos para hepatitis y/o sífilis deben ser autorizados por una consulta de enfermedades infecciosas DONANTE: El donante no debe tener ninguna enfermedad cardiopulmonar, renal, endocrina, hepática o psiquiátrica no controlada que haga que la donación sea insegura DONANTE: El donante (o padre/madre) debe dar consentimiento informado para la recolección de células madre de sangre periférica o recolección de médula ósea DONANTE: Los donantes singénicos no son elegibles DONANTE: Los donantes que tienen un acceso venoso periférico deficiente, pueden requerir la colocación de una línea venosa central para la aféresis de células madre

Criterio de exclusión:

• Enfermedad no controlada del sistema nervioso central (SNC) (para neoplasias malignas hematológicas)
• Karnofsky (adulto) o Lansky (durante =< 16 años) estado funcional < 50 %
• Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) < 40 % del valor teórico, corregido por hemoglobina y/o ventilación alveolar
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% - Bilirrubina >= 3 X límite superior de lo normal
• Fosfatasa alcalina hepática >= 3 x límite superior de lo normal
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) o transaminasa glutámico piruvato sérica (SGPT) >= 3 veces el límite superior de lo normal
• Insuficiencia hepática clase B y C del niño
• Aclaramiento de creatinina calculado < 40 cc/min por la fórmula modificada de Cockroft-Gault para adultos o la fórmula de Schwartz para pediatría
• Pacientes que han recibido dosis máximas permitidas (administradas en fracciones de 2 Gy, o equivalente) de radioterapia previa a varios órganos de la siguiente manera: * Mediastino: adulto -40, pediátrico (=<18 años) - 21 * Corazón: adulto 36, pediátrico - 26 * Pulmón(es) completo(s): adulto - 12, pediátrico - 10 * Intestino delgado: adulto - 46, pediátrico - 40 * Riñones: adulto - 12, pediátrico - 10 * Hígado completo: adulto - 20, pediátrico - 20 * Espinal cordón: adulto - 36, pediátrico - 36 * Cerebro completo: adulto 30, pediátrico - 30
• El oncólogo radioterapeuta evaluará a los pacientes que previamente hayan recibido una dosis de radiación superior a la permitida en un volumen pequeño de pulmón, hígado y cerebro para determinar si el paciente es elegible para el estudio.
• Diabetes mellitus no controlada, enfermedad cardiovascular, infección grave activa u otra afección que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso para el paciente.
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo
• Pacientes que, en opinión del médico tratante, es poco probable que cumplan con las restricciones del alotrasplante de células madre en función de la evaluación psicosocial formal.
• Mujer en edad fértil con prueba de embarazo positiva