Fludarabinefosfaat, melfalan en laaggedoseerde bestraling van het hele lichaam gevolgd door donorperifere bloedstamceltransplantatie bij de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Diagnose van een histologisch gedocumenteerde hematologische maligniteit of beenmergaandoening

BEENMERGFALEN AANDOENINGEN:

• Verworven aandoeningen van beenmergfalen omvatten aplastische anemie, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) * Primaire allogene HSCT is geschikt voor geselecteerde patiënten met ernstige aplastische anemie; patiënten met aplastische anemie moeten echter gefaald hebben in ten minste één cyclus van standaard immunosuppressieve therapie met calcineurineremmer plus antithymocytenglobuline (ATG) als er een volledig gematchte donor beschikbaar is * Patiënten met PNH zouden niet in aanmerking moeten komen voor een myeloablatieve HSCT
• Erfelijke aandoeningen van het beenmergfalen omvatten Diamond-Blackfan-anemie, Shwachman-Diamond-syndroom, Kostmann-syndroom, congenitale amegakaryocytische trombocytopenie; Fanconi-anemie of gerelateerd chromosomaal breuksyndroom, Dyskeratose Congenital zijn uitgesloten van deze studie sterven vanwege hun slechte deoxyribonucleïnezuur (DNA) herstelvermogen * Fanconi-anemie of gerelateerd chromosomaal breuksyndroom: positieve analyse van chromosoombreuk met behulp van diepoxybutaan (DEB) of mitomycine C indien van toepassing * Dyskeratosis Congenita: diagnose wordt ondersteund door gebruik te maken van ofwel telomerase RNA component (TERC) genmutatie bij autosomaal dominante Dyskeratosis Congenita ofwel X-gebonden DKC1 genmutatie
• Andere niet-kwaadaardige hematologische of immunologische aandoeningen die transplantatie vereisen * Kwantitatieve of kwalitatieve congenitale bloedplaatjesaandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot congenitale amegakaryocytopenie, absent-radiisyndroom, Glanzmann's trombasthenie) * Kwantitatieve of kwalitatieve congenitale neutrofielaandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot chronische granulomateuze ziekte, congenitale neutropenie) * Congenitaal primair immunodeficiëntiesyndroom, Wiskott-Aldrich-syndroom, CD40-liganddeficiëntie, T-celdeficiënties)

ACUTE LEUKEMIE:

• Proefpersonen moeten niet in aanmerking komen voor of niet in staat zijn om een ​​conventionele myeloablatieve transplantatie te ondergaan
• Resistente of recidiverende ziekte na ten minste één standaardcombinatiechemotherapie OF eerste remissiepatiënten met een hoog risico op terugval * Acute myeloïde leukemie (AML)
• antecedent myelodysplastisch syndroom, secundaire AML, cytogenetische afwijkingen met hoog risico of normale cytogenetica met moleculaire mutaties met hoog risico (bijv. fms-achtige tyrosinekinase3-interne tandemduplicatie [Flt3-ITD]-mutatie) * Acute lymfatische leukemie (ALL)
• hoog of standaard risico ALL

CHRONISCHE MYELOIDE LEUKEMIE (CML):

• Chronische fase (intolerantie voor of niet reageren op imatinib en/of andere tyrosinekinaseremmers), tweede chronische fase of acceleratiefase die niet in aanmerking komen voor conventionele myeloablatieve transplantatie

MYELOPROLIFERATIEF EN MYELODYSPLASTISCH SYNDROOM (MDS):

• Myelofibrose (met/zonder splenectomie) met kenmerken van gemiddeld tot hoog risico
• Gevorderde polycythaemia vera die niet reageert op standaardtherapie
• MDS met een lagere International Prognostic Scoring System (IPSS)-score van intermediate (Int)-2 of hoger
• MDS met lagere IPSS-score Int-1 of lager met ernstige klinische kenmerken zoals ernstige neutropenie of trombocytopenie of chromosoomafwijkingen met een hoog risico, zoals monosomie 7
• Secundaire MDS met eventuele IPSS-scores
• Chronische myelomonocytische leukemie

LYMFOPROLIFERATIEVE ZIEKTE:

• Chronische lymfatische leukemie (CLL), laaggradig non-Hodgkin-lymfoom (NHL) (terugkerend of aanhoudend) fludarabine refractair of met een duur van minder dan 6 maanden of volledige remissie (CR) tussen kuren van conventionele therapie
• Multipel myeloom (progressieve ziekte na autologe stamceltransplantatie, allogene tandemtransplantatie na eerdere autologe stamceltransplantatie)
• Waldenstrom's macroglobulinemie (mislukte één standaardregime)
• Hooggradig NHL en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
• Komt niet in aanmerking voor conventionele myeloablatieve HSCT OF mislukte autologe HSCT
• Eerste remissie lymfoblastisch lymfoom, of klein, niet-gesplitst cellymfoom of mantelcellymfoom

HODGKIN LYMFOMA:

• Ontvangen en mislukte eerstelijnstherapie
• Mislukt of kwamen niet in aanmerking voor autologe transplantatie DONOR: Toegestane humane leukocytenantigeen (HLA) matching: verwante donoren
• enkele antigeen-mismatch bij HLA A, B of DRB1; niet-verwante donoren
• een enkele antigeen-mismatch bij HLA A, B of C, +/- aanvullende mismatch op enkel allelniveau bij A, B, V of DRB1
• Het minimale doel voor de dosis perifere bloedstamcellen (PBSC) is 2 x 10^6 CD34+-cellen/kg gewicht van de ontvanger; het minimale doel voor de beenmergdosis is 1 x 10^8 cellen met kern/kg gewicht van de ontvanger
• Geen ernstige ongecontroleerde psychiatrische ziekte
• Geen gelijktijdige actieve maligniteit waarvoor chemotherapie nodig zou zijn binnen 3 jaar na transplantatie (anders dan niet-melanome huidkanker)
• Niet-zwangere en niet-zogende vrouw; (vrouwen of mannen met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen om een ​​effectief anticonceptiemiddel te gebruiken)
• Patiënten bij wie een eerdere autologe of allogene transplantatie is mislukt, komen in aanmerking; er moeten echter ten minste 90 dagen zijn verstreken tussen de start van dit conditioneringsregime met verminderde intensiteit en de laatste transplantatie als de patiënt eerder een autologe of myeloablatieve allogene beenmergtransplantatie (BMT) heeft gehad
• Ten minste 2 weken na eerdere chemotherapie, bestraling en/of operatie
• Geïnformeerde toestemming

DONOR: Compatibiliteit op de vier meest informatieve HLA-loci:

A, B, C en DRB1 zijn belangrijk voor het verminderen van het risico op GVHD en succesvolle transplantatieresultaten; de A-, B-, C- en DRB1-loci omvatten 8 mogelijke allelen (een haplotype wordt geërfd van elke ouder); een extra locus, HLA-DQ, wordt ook getypt om haplotypes vast te stellen en te helpen bij het zoeken naar een compatibele donor; het is echter niet aangetoond dat mismatch bij DQ gepaard gaat met nadelige resultaten; moleculaire typering met hoge resolutie (op allelniveau) is nu de standaardbehandeling voor niet-gerelateerde donoronderzoeken en maakt een grotere verfijning van de zoekstrategie mogelijk

DONOR: Gematchte verwante donor:

een enkele antigeen-mismatch bij A, B of de DR-transplantatie van een familielid wordt geassocieerd met een hoger risico op GVHD maar vergelijkbare algehele overleving in vergelijking met volledige identiteit in deze 3 regio's; verwante donor/ontvanger-paren moeten overeenkomen met 5 van de 6 HLA-antigenen (A, B, DRB1)

DONOR: Niet-verwante donor:

Bij het evalueren van patiënten voor niet-gerelateerde donortransplantatie, hoe hoger de mate van matching, hoe lager het risico op GvHD; de A-, B-, C-, DRB1- en DQB1-loci, bestaande uit 10 mogelijke antigeen (met allelen), zullen worden getypeerd voor alle niet-verwante transplantaten; gezien het hogere risico op TRM bij niet-overeenkomende transplantaties, is RIT vaak de beste manier om het risico te verkleinen; gegevens van het National Marrow Donor Program maken het mogelijk om het risico van HLA-mismatch tussen donor en ontvanger op allel- of antigeenniveau in te schatten; het hogere risico van HLA-mismatching moet door het transplantatieteam worden afgewogen tegen de klinische urgentie en het risico voor de patiënt; op dit moment hebben antigeenniveau-mismatches bij DQB1 geen invloed op de resultaten en zullen ze niet worden gebruikt voor matchingsdoeleinden voor donorselectie; de vereiste afstemming is dus op de HLA A, B, C en DRB1 (8 loci); voor dit protocol mag een enkele antigeen-mismatch op de HLA A, B, C, met of zonder aanvullende mismatch op enkel allelniveau, deelnemen aan dit protocol voor vrijwillige niet-verwante donoren (bloed of merg) DONOR: Donor moet gezond zijn en niet-reactieve testresultaten voor alle testen op infectieziekten zoals vereist door nationale en federale regelgeving; donoren die seropositief screenen op hepatitis en/of syfilis moeten worden goedgekeurd door een consultatie voor besmettelijke ziekten DONOR: de donor mag geen ongecontroleerde cardiopulmonale, nier-, endocriene, lever- of psychiatrische ziekte hebben die donatie onveilig maakt DONOR: de donor (of minderjarige ouder) moet geïnformeerde toestemming voor het verzamelen van perifere bloedstamcellen of beenmerg DONOR: Syngene donoren komen niet in aanmerking DONOR: Donors die een slechte perifere veneuze toegang hebben, kunnen plaatsing van een centrale veneuze lijn nodig hebben voor aferese van stamcellen

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (voor hematologische maligniteiten)
• Karnofsky (volwassen) of Lansky (voor =< 16 jaar) prestatiestatus < 50%
• Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) < 40% voorspeld, gecorrigeerd voor hemoglobine en/of alveolaire ventilatie
• Linkerventrikelejectiefractie < 40% - Bilirubine >= 3 x bovengrens van normaal
• Lever alkalische fosfatase >= 3 x bovengrens van normaal
• Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) of serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) >= 3 x bovengrens van normaal
• Kind klasse B en C leverfalen
• Berekende creatinineklaring < 40 cc/min volgens de aangepaste Cockroft-Gault-formule voor volwassenen of de Schwartz-formule voor pediatrie
• Patiënten die de maximaal toegestane doses (gegeven in fracties van 2 Gy of equivalent) van eerdere bestralingstherapie aan verschillende organen als volgt hebben gekregen: * Mediastinum: volwassene -40, pediatrische (=<18 jaar) - 21 * Hart: volwassene 36, pediatrische - 26 * Hele long(en): volwassen - 12, pediatrisch - 10 * Dunne darm: volwassen - 46, pediatrisch - 40 * Nieren: volwassen - 12, pediatrisch - 10 * Hele lever: volwassen - 20, pediatrisch - 20 * Spinaal navelstreng: volwassen - 36, pediatrisch - 36 * Whole Brain: volwassene 30, pediatrisch - 30
• Patiënten die eerder een hogere dan toegestane dosis straling hebben gekregen voor een klein long-, lever- en hersenvolume, zullen door de radiotherapeut-oncoloog worden beoordeeld om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voor onderzoek
• Ongecontroleerde diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, actieve ernstige infectie of andere aandoening die, naar de mening van de behandelend arts, dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken voor de patiënt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief
• Patiënten die naar het oordeel van de behandelend arts waarschijnlijk niet zullen voldoen aan de beperkingen van allogene stamceltransplantatie op basis van formele psychosociale screening
• Vrouw in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest