Fludarabin-fosfat, melphalan og lav-dosis bestråling af hele kroppen efterfulgt af donor-perifer blodstamcelletransplantation ved behandling af patienter med hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Diagnose af en histologisk dokumenteret hæmatologisk malignitet eller marvlidelse

knoglemarvsfejl:

• Sygdomme i erhvervet knoglemarvssvigt omfatter aplastisk anæmi, paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) * Primær allogen HSCT er egnet til udvalgte patienter med svær aplastisk anæmi; dog skal patienter med aplastisk anæmi have fejlet mindst én cyklus af standard immunosuppressiv behandling med calcineurin-hæmmer plus anti-thymocytglobulin (ATG), hvis en fuldt matchet donor er tilgængelig * Patienter med PNH bør ikke være berettiget til en myeloablativ HSCT
• Arvelige knoglemarvssvigtsygdomme omfatter Diamond-Blackfan Anæmi, Shwachman-Diamond Syndrome, Kostmann Syndrom, medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni; Fanconi Anæmi eller beslægtet kromosombrudssyndrom, Dyskeratosis Congenital er udelukket fra denne undersøgelse på grund af deres dårlige deoxyribonukleinsyre (DNA) reparationskapacitet * Fanconi anæmi eller relateret kromosombrudssyndrom: positiv kromosombrudsanalyse ved hjælp af diepoxybutan (DEB) eller mitomycin C, hvis relevant Dyskeratosis Congenita: diagnose understøttes ved at bruge enten telomerase RNA-komponent (TERC) genmutation i autosomal dominant Dyskeratosis Congenita eller X-linked DKC1 genmutation
• Andre ikke-maligne hæmatologiske eller immunologiske lidelser, der kræver transplantation * Kvantitative eller kvalitative medfødte blodpladelidelser (herunder, men ikke begrænset til, medfødt amegakaryocytopeni, absent-radii syndrom, Glanzmanns trombastheni) * Kvantitative eller kvalitative medfødte lidelser (medfødte, men ikke begrænset til neutrofile, men ikke begrænset til neutrofile lidelser) sygdom, medfødt neutropeni) *Medfødt primært immundefektsyndrom, Wiskott-Aldrich syndrom, CD40-ligandmangel, T-cellemangel)

AKUTTE LEUKEMIIER:

• Forsøgspersoner skal være ude af stand til at modtage en konventionel myeloablativ transplantation
• Resistent eller tilbagevendende sygdom efter mindst én standard kombinationskemoterapi ELLER første remissionspatienter med høj risiko for tilbagefald * Akut myeloid leukæmi (AML)
• antecedent myelodysplastisk syndrom, sekundær AML, højrisiko cytogenetiske abnormiteter eller normal cytogenetik med højrisiko molekylære mutationer (f.eks. fms-lignende tyrosinkinase3-intern tandem duplikation [Flt3-ITD] mutation) * Akut lymfatisk leukæmi (ALL)
• høj eller standard risiko ALLE

KRONISK MYELOID LEUKÆMI (CML):

• Kronisk fase (intolerant eller ikke reagerer på imatinib og/eller andre tyrosinkinasehæmmere), anden kronisk fase eller accelereret fase, som ikke er egnede til konventionel myeloablativ transplantation

MYELOPROLIFERATIVT OG MYELODYSPLASTISK SYNDROM (MDS):

• Myelofibrose (med/uden splenektomi) med mellemliggende til højrisikotræk
• Avanceret polycytæmi vera eller reagerer på standardbehandling
• MDS med lavere International Prognostic Scoring System (IPSS) score på mellemliggende (Int)-2 eller højere
• MDS med lavere IPSS-score Int-1 eller mindre med alvorlige kliniske træk såsom svær neutropeni eller trombocytopeni eller højrisiko kromosomabnormaliteter såsom monosomi 7
• Sekundær MDS med enhver IPSS-score
• Kronisk myelomonocytisk leukæmi

LYMFOPROLIFERATIV SYGDOM:

• Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), lavgradigt non-Hodgkin lymfom (NHL) (tilbagevendende eller vedvarende) fludarabin refraktær eller med mindre end 6 måneders varighed eller fuldstændig remission (CR) mellem konventionel behandlingsforløb
• Myelomatose (progressiv sygdom efter autolog stamcelletransplantation, tandem allogen transplantation efter tidligere autolog stamcelletransplantation)
• Waldenstroms makroglobulinæmi (mislykkedes en standardkur)
• Højkvalitets NHL og diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
• Ikke kvalificeret til konventionel myeloablativ HSCT ELLER mislykket autolog HSCT
• Første remission lymfoblastisk lymfom eller små, ikke-spaltede celle lymfom eller kappecelle lymfom

HODGKIN LYMFOM:

• Modtaget og mislykkedes frontlinjeterapi
• Mislykkedes eller var ikke berettiget til autolog transplantation DONOR: Tilladt human leukocytantigen (HLA) matchning: relaterede donorer
• enkelt antigen mismatch ved HLA A, B eller DRB1; ikke-relaterede donorer
• en enkelt antigen mismatch ved HLA A, B eller C, +/- yderligere enkelt allel niveau mismatch ved A, B, V eller DRB1
• Minimumsmålet for perifere blodstamceller (PBSC) dosis er 2 x 10^6 CD34+ celler/kg modtagervægt; minimumsmål for marvdosis er 1 x 10^8 kerneceller/kg modtagervægt
• Ingen alvorlig ukontrolleret psykiatrisk sygdom
• Ingen samtidig aktiv malignitet, der forventes at kræve kemoterapi inden for 3 år efter transplantationen (bortset fra ikke-melanom hudkræft)
• Ikke-gravid og ikke-ammende kvinde; (kvinder eller mænd med reproduktionspotentiale bør acceptere at bruge et effektivt middel til prævention)
• Patienter, der har svigtet en tidligere autolog eller allogen transplantation, er kvalificerede; dog skal der være gået mindst 90 dage mellem starten af ​​dette konditioneringsregime med reduceret intensitet og den sidste transplantation, hvis patienten tidligere har haft en autolog eller myeloablativ allogen knoglemarvstransplantation (BMT)
• Mindst 2 uger siden forudgående kemoterapi, strålebehandling og/eller operation
• Informeret samtykke

DONOR: Kompatibilitet på de fire mest informative HLA-loci:

A, B, C og DRB1 er vigtige for at reducere risikoen for GVHD og vellykkede transplantationsresultater; A-, B-, C- og DRB1-loci omfatter 8 mulige alleler (en haplotype nedarves fra hver forælder); et yderligere locus, HLA-DQ, er også indtastet for at fastslå haplotyper og hjælpe med at søge efter en kompatibel donor; dog har mismatch ved DQ ikke vist sig at være forbundet med uønskede resultater; højopløsningsmolekylær typning (på allelniveau) er nu standarden for behandling af ikke-relaterede donorsøgninger og tillader større forfining af søgestrategien

DONOR: Matchet relateret donor:

en enkelt antigen-mismatch ved A, B eller DR-transplantationen fra et familiemedlem er forbundet med en højere risiko for GVHD, men tilsvarende overordnet overlevelse sammenlignet med fuld identitet i disse 3 regioner; relaterede donor/recipient-par skal matches ved 5 af 6 HLA-antigener (A, B, DRB1)

DONOR: Ikke-relateret donor:

Ved evaluering af patienter for ikke-relateret donortransplantation, jo højere grad af matchning, jo lavere risiko for GvHD; A-, B-, C-, DRB1- og DQB1-loci, der omfatter 10 mulige antigener (med alleler), vil blive typebestemt for alle ikke-relaterede transplantationer; givet den højere risiko for TRM i mismatchede transplantationer, er RIT ofte den bedste måde at mindske risikoen på; data fra National Marrow Donor Program gør det muligt at estimere risikoen for donor-recipient HLA mismatch på allel- eller antigenniveau; den højere risiko for HLA-mismatching skal afvejes af transplantationsteamet mod den kliniske hastende og patientens risiko; på nuværende tidspunkt påvirker antigenniveaufejl ved DQB1 ikke resultater og vil ikke blive brugt til matchingsformål til donorudvælgelse; således vil den nødvendige matchning være ved HLA A, B, C og DRB1 (8 loci); for denne protokol kan en enkelt antigen mismatch ved HLA A, B, C, med eller uden yderligere enkelt allel niveau mismatch deltage i denne protokol for frivillige ikke-relaterede donorer (blod eller marv) DONOR: Donor skal være sund og ikke-reaktiv testresultater for alle infektionssygdomsassays som krævet af statslige og føderale regler; donorer, der screener seropositive for hepatitis og/eller syfilis, skal udredes ved infektionssygdomskonsultation DONOR: Donor må ikke have ukontrolleret hjerte-lunge-, nyre-, endokrin-, lever- eller psykiatrisk sygdom for at gøre donation usikker DONOR: Donoren (eller forælderen i mindreårige) skal give informeret samtykke til indsamling af perifer blodstamceller eller indsamling af knoglemarv DONOR: Syngene donorer er ikke berettigede DONOR: Donorer, der har dårlig perifer veneadgang, kan kræve central venelinjeplacering for stamcelleaferese

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS) (til hæmatologiske maligniteter)
• Karnofsky (voksen) eller Lansky (i =< 16 år) præstationsstatus < 50 %
• Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) < 40 % forudsagt, korrigeret for hæmoglobin og/eller alveolær ventilation
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 % - Bilirubin >= 3 X øvre normalgrænse
• Alkalisk fosfatase i leveren >= 3 x øvre normalgrænse
• Serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) eller serum glutamin pyruvat transaminase (SGPT) >= 3 x øvre normalgrænse
• Barns klasse B og C leversvigt
• Beregnet kreatininclearance < 40 cc/min ved den modificerede Cockroft-Gault formel til voksne eller Schwartz formel til pædiatri
• Patienter, der har modtaget maksimalt tilladte doser (givet i 2 Gy-fraktioner eller tilsvarende) af tidligere strålebehandling til forskellige organer som følger: * Mediastinum: voksen -40, pædiatrisk (=<18 år) - 21 * Hjerte: voksen 36, pædiatrisk - 26 * Hele lunger: voksen - 12, pædiatrisk - 10 * Tyndtarm: voksen - 46, pædiatrisk - 40 * Nyrer: voksen - 12, pædiatrisk - 10 * Hele leveren: voksen - 20, pædiatrisk - 20 * Spinal ledning: voksen - 36, pædiatrisk - 36 * Hele hjernen: voksen 30, pædiatrisk - 30
• Patienter, der tidligere har modtaget en højere end tilladt dosis af stråling til en lille lunge-, lever- og hjernevolumen, vil blive evalueret af strålingsonkologen for at afgøre, om patienten er berettiget til undersøgelse
• Ukontrolleret diabetes mellitus, kardiovaskulær sygdom, aktiv alvorlig infektion eller anden tilstand, som efter behandlende læges vurdering ville gøre denne protokol urimelig farlig for patienten
• Human immundefektvirus (HIV) positiv
• Patienter, som efter den behandlende læges opfattelse sandsynligvis ikke vil overholde restriktionerne for allogen stamcelletransplantation baseret på formel psykosocial screening
• Kvinde i den fødedygtige alder med positiv graviditetstest