Fludarabin fosfát, melfalan a nízké dávky celkového ozáření těla s následnou transplantací dárcovských periferních kmenových buněk při léčbě pacientů s hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky zdokumentovaná hematologická malignita nebo porucha kostní dřeně

PORUCHY SELHÁNÍ KOSTNÍ DŘENĚ:

• Poruchy získaného selhání kostní dřeně zahrnují aplastickou anémii, paroxysmální noční hemoglobinurii (PNH) * Primární alogenní HSCT je vhodná pro vybrané pacienty s těžkou aplastickou anémií; u pacientů s aplastickou anémií však musí selhat alespoň jeden cyklus standardní imunosupresivní terapie s kalcineurinovým inhibitorem plus anti-thymocytární globulin (ATG), pokud je k dispozici plně odpovídající dárce * Pacienti s PNH by neměli mít nárok na myeloablativní HSCT
• Mezi dědičné poruchy kostní dřeně patří Diamond-Blackfanova anémie, Shwachman-Diamondův syndrom, Kostmannův syndrom, vrozená amegakaryocytární trombocytopenie; Fanconiho anémie nebo související syndrom chromozomálního poškození, Dyskeratosis Congenital jsou z této studie vyloučeny kvůli své špatné schopnosti reparace deoxyribonukleové kyseliny (DNA) * Fanconiho anémie nebo syndrom souvisejícího chromozomálního poškození: analýza pozitivního poškození chromozomů pomocí diepoxybutanu (DEB) nebo mitomycinu C, pokud je to vhodné * Dyskeratosis Congenita: diagnostika je podporována použitím buď genové mutace telomerasové RNA komponenty (TERC) u autozomálně dominantní Dyskeratosis Congenita nebo X-vázané genové mutace DKC1
• Jiné nezhoubné hematologické nebo imunologické poruchy, které vyžadují transplantaci * Kvantitativní nebo kvalitativní vrozené poruchy krevních destiček (včetně mimo jiné vrozené amegakaryocytopenie, syndromu chybějících radius, Glanzmannova trombastenie) * Kvantitativní nebo kvalitativní vrozené poruchy neutrofilů (včetně, ale bez omezení na, chronické granulomatózní onemocnění, kongenitální neutropenie) *syndrom vrozené primární imunodeficience, Wiskott-Aldrichův syndrom, deficit ligandu CD40, deficit T-buněk)

AKUTNÍ LEUKÉMIE:

• Subjekty musí být nezpůsobilé nebo neschopné obdržet konvenční myeloablativní transplantaci
• Rezistentní nebo recidivující onemocnění po alespoň jedné standardní kombinované chemoterapii NEBO u pacientů s první remisí s vysokým rizikem relapsu * Akutní myeloidní leukémie (AML)
• předchozí myelodysplastický syndrom, sekundární AML, vysoce rizikové cytogenetické abnormality nebo normální cytogenetika s vysoce rizikovými molekulárními mutacemi (např. fms-like tyrozinkináza 3-interní tandemová duplikace [Flt3-ITD] mutace) * Akutní lymfocytární leukémie (ALL)
• ALL s vysokým nebo standardním rizikem

CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKÉMIE (CML):

• Chronická fáze (netolerující nebo nereagující na imatinib a/nebo jiné inhibitory tyrozinkinázy), druhá chronická fáze nebo akcelerovaná fáze, kteří nejsou způsobilí pro konvenční myeloablativní transplantaci

MYELOPROLIFERATIVNÍ A MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM (MDS):

• Myelofibróza (s/bez splenektomie) se středně až vysoce rizikovými rysy
• Pokročilá polycythemia vera ani nereagující na standardní terapii
• MDS s nižším skóre mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) středním (Int)-2 nebo vyšším
• MDS s nižším skóre IPSS Int-1 nebo nižším se závažnými klinickými příznaky, jako je těžká neutropenie nebo trombocytopenie nebo vysoce rizikové chromozomové abnormality, jako je monosomie 7
• Sekundární MDS s jakýmkoliv skóre IPSS
• Chronická myelomonocytární leukémie

LYMFOPROLIFERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ:

• Chronická lymfocytární leukémie (CLL), non-Hodgkinův lymfom nízkého stupně (NHL) (rekurentní nebo perzistující) fludarabin refrakterní nebo s trváním kratším než 6 měsíců nebo kompletní remisí (CR) mezi cykly konvenční terapie
• Mnohočetný myelom (progresivní onemocnění po autologní transplantaci kmenových buněk, tandemová alogenní transplantace po předchozí autologní transplantaci kmenových buněk)
• Waldenstromova makroglobulinémie (selhal jeden standardní režim)
• Vysoce kvalitní NHL a difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
• Nevhodné pro konvenční myeloablativní HSCT nebo neúspěšnou autologní HSCT
• lymfoblastický lymfom první remise nebo lymfom z malých neštěpených buněk nebo lymfom z plášťových buněk

HODGKINŮV LYMFOM:

• Přijatá a neúspěšná frontová terapie
• Selhala nebo nebyla způsobilá pro autologní transplantaci DÁRCE: Přípustná shoda lidského leukocytárního antigenu (HLA): příbuzní dárci
• neshoda jediného antigenu v HLA A, B nebo DRB1; nepříbuzní dárci
• neshoda jediného antigenu v HLA A, B nebo C, +/- další neshoda na úrovni jediné alely v A, B, V nebo DRB1
• Minimální cíl pro dávku kmenových buněk z periferní krve (PBSC) je 2 x 10^6 CD34+ buněk/kg hmotnosti příjemce; minimální cíl pro dávku na dřeň je 1 x 10^8 jaderných buněk/kg hmotnosti příjemce
• Žádné závažné nekontrolované psychiatrické onemocnění
• Žádná souběžná aktivní malignita, u které by se očekávalo, že bude vyžadovat chemoterapii do 3 let po transplantaci (jiná než nemelanomová rakovina kůže)
• Netěhotná a nekojící žena; (ženy nebo muži s reprodukčním potenciálem by měli souhlasit s použitím účinných prostředků antikoncepce)
• Pacienti, u kterých selhala předchozí autologní nebo alogenní transplantace, jsou způsobilí; mezi zahájením tohoto kondicionačního režimu se sníženou intenzitou a poslední transplantací však musí uplynout alespoň 90 dní, pokud pacient předtím podstoupil autologní nebo myeloablativní alogenní transplantaci kostní dřeně (BMT)
• Nejméně 2 týdny od předchozí chemoterapie, ozařování a/nebo chirurgického zákroku
• Informovaný souhlas

DÁRCE: Kompatibilita ve čtyřech nejvíce informativních lokusech HLA:

A, B, C a DRB1 jsou důležité pro snížení rizika GVHD a úspěšných výsledků transplantace; lokusy A, B, C a DRB1 obsahují 8 možných alel (haplotyp se dědí od každého rodiče); jeden další lokus, HLA-DQ, je také typován, aby se zjistily haplotypy a pomohly při hledání kompatibilního dárce; nebylo však prokázáno, že by nesoulad v DQ byl spojen s nepříznivými výsledky; molekulární typizace s vysokým rozlišením (na úrovni alel) je nyní standardem péče o nesouvisející vyhledávání dárců a umožňuje větší upřesnění strategie vyhledávání

DÁRCE: Přidružený dárce:

jediný nesoulad antigenu v A, B nebo transplantaci DR od člena rodiny je spojen s vyšším rizikem GVHD, ale podobným celkovým přežitím ve srovnání s plnou identitou v těchto 3 oblastech; příbuzné páry dárce/příjemce se musí shodovat v 5 ze 6 antigenů HLA (A, B, DRB1)

DÁRCE: Nepříbuzný dárce:

Při hodnocení pacientů pro transplantaci nepříbuzného dárce platí, že čím vyšší stupeň shody, tím nižší riziko GvHD; lokusy A, B, C, DRB1 a DQB1 obsahující 10 možných antigenů (s alelami) budou typizovány pro všechny nepříbuzné transplantáty; vzhledem k vyššímu riziku TRM u neshodných transplantací je RIT často nejlepším způsobem, jak toto riziko zmírnit; data z Národního programu dárců dřeně umožňují odhadnout riziko neshody HLA dárce a příjemce na úrovni alely nebo antigenu; vyšší riziko z neshody HLA musí transplantační tým vyvážit klinickou naléhavostí a rizikem pacienta; v tuto chvíli neshody úrovně antigenu v DQB1 neovlivňují výsledky a nebudou použity pro účely porovnávání pro výběr dárce; požadovaná shoda tedy bude v HLA A, B, C a DRB1 (8 lokusů); pro tento protokol se v tomto protokolu pro dobrovolné nepříbuzné dárce (krev nebo dřeň) může účastnit jediná neshoda antigenu na HLA A, B, C, s nebo bez další neshody na úrovni jedné alely, DÁRCE: Dárce musí být zdravý a nereaktivní výsledky testů pro všechny testy na infekční onemocnění, jak to vyžadují státní a federální předpisy; dárci, kteří mají séropozitivní screening na hepatitidu a/nebo syfilis, musí být očištěni konzultací s infekčním onemocněním DÁRCE: Dárce nesmí mít žádné nekontrolované kardiopulmonální, renální, endokrinní, jaterní nebo psychiatrické onemocnění, aby bylo dárcovství nebezpečné, DÁRCE: Dárce (nebo nezletilý rodič) musí dát informovaný souhlas s odběrem kmenových buněk periferní krve nebo odběrem kostní dřeně DÁRCE: Syngenní dárci nejsou způsobilí DÁRCE: Dárci, kteří mají špatný periferní žilní přístup, mohou vyžadovat zavedení centrální žilní linky pro aferézu kmenových buněk

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (pro hematologické malignity)
• Karnofsky (dospělý) nebo Lansky (pro =< 16 let) výkonnostní stav < 50 %
• Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 40 % předpovězená, korigovaná na hemoglobin a/nebo alveolární ventilaci
• Ejekční frakce levé komory < 40 % - Bilirubin >= 3 x horní hranice normy
• Jaterní alkalická fosfatáza >= 3 x horní hranice normálu
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) nebo sérová glutamát-pyruváttransamináza (SGPT) >= 3 x horní hranice normálu
• Dětské selhání jater třídy B a C
• Vypočtená clearance kreatininu < 40 cc/min podle upraveného Cockroft-Gaultova vzorce pro dospělé nebo Schwartzova vzorce pro pediatrii
• Pacienti, kteří dostávali maximální povolené dávky (podávané ve frakcionacích 2 Gy nebo ekvivalent) předchozí radiační terapie na různé orgány takto: * Mediastinum: dospělý -40, pediatr (=<18 let) - 21 * Srdce: dospělý 36, pediatr - 26 * Celé plíce: dospělí - 12, dětští - 10 * Tenké střevo: dospělí - 46, dětští - 40 * Ledviny: dospělí - 12, dětští - 10 * Celá játra: dospělí - 20, dětští - 20 * Spinální šňůra: dospělý - 36, pediatr - 36 * Celý mozek: dospělý 30, pediatr - 30
• Pacienti, kteří dříve dostali vyšší než povolenou dávku záření na malý objem plic, jater a mozku, budou vyhodnoceni radiačním onkologem, aby určil, zda je pacient způsobilý pro studii.
• Nekontrolovaný diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, aktivní závažná infekce nebo jiný stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře činil tento protokol nepřiměřeně nebezpečným pro pacienta
• Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, u kterých je podle názoru ošetřujícího lékaře nepravděpodobné, že by dodrželi omezení alogenní transplantace kmenových buněk na základě formálního psychosociálního screeningu
• Žena ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem