Fludarabina fosfato, melfalan e irradiazione total-body a basso dosaggio seguita da trapianto di cellule staminali del sangue periferico da donatore nel trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di un tumore maligno ematologico documentato istologicamente o di un disturbo del midollo

DISTURBI DA Insufficienza DEL MIDOLLO OSSEO:

• I disturbi acquisiti dell'insufficienza midollare comprendono l'anemia aplastica, l'emoglobinuria parossistica notturna (EPN) * Il trapianto allogenico primario è appropriato per pazienti selezionati con grave anemia aplastica; tuttavia, i pazienti con anemia aplastica devono aver fallito almeno un ciclo di terapia immunosoppressiva standard con inibitore della calcineurina più globulina anti-timocita (ATG) se è disponibile un donatore completamente compatibile * I pazienti con EPN non dovrebbero essere idonei per un HSCT mieloablativo
• I disturbi ereditari dell'insufficienza del midollo osseo comprendono l'anemia di Diamond-Blackfan, la sindrome di Shwachman-Diamond, la sindrome di Kostmann, la trombocitopenia amegacariocitica congenita; Anemia di Fanconi o sindrome da rottura cromosomica correlata, discheratosi congenita sono esclusi da questo studio morti per la loro scarsa capacità di riparazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) Discheratosi congenita: la diagnosi è supportata utilizzando la mutazione del gene del componente RNA della telomerasi (TERC) nella discheratosi congenita autosomica dominante o la mutazione del gene DKC1 legata all'X
• Altri disturbi ematologici o immunologici non maligni che richiedono il trapianto * Disturbi piastrinici congeniti quantitativi o qualitativi (inclusi ma non limitati a amegacariocitopenia congenita, sindrome del radio assente, tromboastenia di Glanzmann) * Disturbi piastrinici congeniti quantitativi o qualitativi (inclusi ma non limitati a malattia granulomatosa cronica malattia, neutropenia congenita) *Sindrome da immunodeficienza primaria congenita, sindrome di Wiskott-Aldrich, deficit del ligando CD40, deficit delle cellule T)

LEUCEMIE ACUTE:

• I soggetti non devono essere idonei o incapaci di ricevere un trapianto mieloablativo convenzionale
• Malattia resistente o ricorrente dopo almeno una chemioterapia di combinazione standard O pazienti in prima remissione ad alto rischio di recidiva * Leucemia mieloide acuta (AML)
• sindrome mielodisplastica antecedente, AML secondaria, anomalie citogenetiche ad alto rischio o citogenetica normale con mutazioni molecolari ad alto rischio (ad es.
• rischio alto o standard TUTTI

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC):

• Fase cronica (intolleranti o non responsivi a imatinib e/o altri inibitori della tirosin-chinasi), seconda fase cronica o fase accelerata non idonei al trapianto mieloablativo convenzionale

SINDROME MIELOPROLIFERATIVA E MIELODISPLASTICA (MDS):

• Mielofibrosi (con/senza splenectomia) con caratteristiche di rischio da intermedio ad alto
• Policitemia vera avanzata che non risponde alla terapia standard
• MDS con punteggio IPSS (International Prognostic Scoring System) inferiore di intermedio (Int) -2 o superiore
• MDS con punteggio IPSS inferiore Int-1 o inferiore con caratteristiche cliniche gravi come neutropenia o trombocitopenia grave o anomalie cromosomiche ad alto rischio come la monosomia 7
• MDS secondario con qualsiasi punteggio IPSS
• Leucemia mielomonocitica cronica

MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA:

• Leucemia linfocitica cronica (LLC), linfoma non-Hodgkin (NHL) di basso grado (ricorrente o persistente) refrattaria alla fludarabina o con durata inferiore a 6 mesi o remissione completa (CR) tra cicli di terapia convenzionale
• Mieloma multiplo (malattia progressiva dopo trapianto autologo di cellule staminali, trapianto allogenico tandem dopo precedente trapianto autologo di cellule staminali)
• Macroglobulinemia di Waldenstrom (fallimento di un regime standard)
• NHL di alto grado e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
• Non idoneo per HSCT mieloablativo convenzionale O HSCT autologo fallito
• Linfoma linfoblastico di prima remissione o linfoma a piccole cellule non scisse o linfoma a cellule del mantello

LINFOMA DI HODGKIN:

• Terapia di prima linea ricevuta e fallita
• Fallito o non idoneo per il trapianto autologo DONATORE: Corrispondenza ammissibile dell'antigene leucocitario umano (HLA): donatori correlati
• singola mancata corrispondenza dell'antigene a HLA A, B o DRB1; donatori indipendenti
• una singola mancata corrispondenza dell'antigene in HLA A, B o C, +/- ulteriore mancata corrispondenza a livello di singolo allele in A, B, V o DRB1
• L'obiettivo minimo per la dose di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) è 2 x 10^6 cellule CD34+/kg di peso del ricevente; l'obiettivo minimo per la dose midollare è 1 x 10^8 cellule nucleate/kg di peso del ricevente
• Nessuna grave malattia psichiatrica incontrollata
• Nessun tumore maligno attivo concomitante che dovrebbe richiedere la chemioterapia entro 3 anni dal trapianto (diverso dal cancro della pelle non melanoma)
• Donna non incinta e che non allatta; (le donne o gli uomini con potenziale riproduttivo dovrebbero accettare di utilizzare un mezzo efficace di controllo delle nascite)
• Sono ammissibili i pazienti che hanno fallito un precedente trapianto autologo o allogenico; tuttavia, devono essere trascorsi almeno 90 giorni tra l'inizio di questo regime di condizionamento a intensità ridotta e l'ultimo trapianto se il paziente ha avuto un precedente trapianto di midollo osseo allogenico autologo o mieloablativo (BMT)
• Almeno 2 settimane dalla precedente chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico
• Consenso informato

DONATORE: Compatibilità nei quattro loci HLA più informativi:

A, B, C e DRB1 sono importanti per ridurre il rischio di GVHD e il successo del trapianto; i loci A, B, C e DRB1 comprendono 8 possibili alleli (un aplotipo viene ereditato da ciascun genitore); viene inoltre tipizzato un locus aggiuntivo, HLA-DQ, per accertare gli aplotipi e facilitare la ricerca di un donatore compatibile; tuttavia non è stato dimostrato che il mismatching a DQ sia associato a esiti avversi; la tipizzazione molecolare ad alta risoluzione (a livello di allele) è ora lo standard di cura per le ricerche di donatori non imparentati e consente una maggiore raffinatezza della strategia di ricerca

DONATORE: Donatore correlato compatibile:

una singola mancata corrispondenza dell'antigene in A, B o trapianto DR da un membro della famiglia è associata a un rischio più elevato di GVHD ma a una sopravvivenza globale simile rispetto alla piena identità in queste 3 regioni; le coppie donatore/ricevente correlate devono corrispondere a 5 antigeni HLA su 6 (A, B, DRB1)

DONATORE: Donatore indipendente:

Quando si valutano i pazienti per trapianto da donatore non imparentato, maggiore è il grado di corrispondenza, minore è il rischio di GvHD; i loci A, B, C, DRB1 e DQB1, comprendenti 10 possibili antigeni (con alleli), saranno tipizzati per tutti i trapianti non correlati; dato il rischio più elevato di TRM nei trapianti non corrispondenti, il RIT è spesso il modo migliore per mitigare il rischio; i dati del National Marrow Donor Program consentono di stimare il rischio di mismatch HLA donatore-ricevente a livello di allele o antigene; il rischio più elevato di mancata corrispondenza HLA deve essere bilanciato con l'urgenza clinica e il rischio del paziente da parte del team di trapianto; in questo momento, le discrepanze del livello di antigene in DQB1 non influiscono sugli esiti e non saranno utilizzate ai fini della corrispondenza per la selezione dei donatori; quindi, l'abbinamento richiesto sarà all'HLA A, B, C e DRB1 (8 loci); per questo protocollo, un singolo disallineamento dell'antigene all'HLA A, B, C, con o senza ulteriore disadattamento a livello di singolo allele può partecipare a questo protocollo per donatori volontari non consanguinei (sangue o midollo) DONATORE: il donatore deve essere sano e avere risultati dei test per tutti i test sulle malattie infettive come richiesto dalle normative statali e federali; i donatori che effettuano lo screening sieropositivo per l'epatite e/o la sifilide devono essere autorizzati da un consulto per malattie infettive DONATORE: il donatore non deve avere malattie cardiopolmonari, renali, endocrine, epatiche o psichiatriche non controllate che rendano la donazione non sicura DONATORE: il donatore (o il genitore del minore) deve donare consenso informato per il prelievo di cellule staminali del sangue periferico o del midollo osseo DONATORE: i donatori singenici non sono idonei DONATORE: i donatori che hanno scarso accesso venoso periferico possono richiedere il posizionamento di una linea venosa centrale per l'aferesi delle cellule staminali

Criteri di esclusione:

• Malattia incontrollata del sistema nervoso centrale (SNC) (per neoplasie ematologiche)
• Karnofsky (adulto) o Lansky (per =< 16 anni) performance status < 50%
• Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) < 40% del previsto, corretta per emoglobina e/o ventilazione alveolare
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% - Bilirubina >= 3 volte il limite superiore della norma
• Fosfatasi alcalina epatica >= 3 x limite superiore della norma
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) o transaminasi glutammico-piruvato sierica (SGPT) >= 3 x limite superiore della norma
• Insufficienza epatica di classe B e C del bambino
• Clearance della creatinina calcolata < 40 cc/min mediante la formula di Cockroft-Gault modificata per gli adulti o la formula di Schwartz per i bambini
• Pazienti che hanno ricevuto le dosi massime consentite (somministrate in frazioni di 2 Gy o equivalenti) di precedente radioterapia a vari organi come segue: * Mediastino: adulto -40, pediatrico (=<18 anni) - 21 * Cuore: adulto 36, pediatrico - 26 * Polmoni interi: adulto - 12, pediatrico - 10 * Intestino tenue: adulto - 46, pediatrico - 40 * Reni: adulto - 12, pediatrico - 10 * Fegato intero: adulto - 20, pediatrico - 20 * Colonna vertebrale cordone: adulto - 36, pediatrico - 36 * Whole Brain: adulto 30, pediatrico - 30
• I pazienti che in precedenza hanno ricevuto una dose di radiazioni superiore a quella consentita a un piccolo volume di polmone, fegato e cervello, saranno valutati dall'oncologo radioterapista per determinare se il paziente è idoneo per lo studio
• Diabete mellito non controllato, malattie cardiovascolari, infezione grave attiva o altra condizione che, a parere del medico curante, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso per il paziente
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo
• Pazienti che, a giudizio del medico curante, difficilmente rispetteranno le restrizioni del trapianto allogenico di cellule staminali basate sullo screening psicosociale formale
• Donna in età fertile con test di gravidanza positivo