Флударабин фосфат, мелфалан и низкодозное облучение всего тела с последующей трансплантацией донорских стволовых клеток периферической крови при лечении пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Диагноз гистологически подтвержденного гематологического злокачественного новообразования или заболевания костного мозга

НАРУШЕНИЯ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ:

• Приобретенная недостаточность костного мозга включает апластическую анемию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ) * Первичная аллогенная ТГСК подходит для отдельных пациентов с тяжелой апластической анемией; однако у пациентов с апластической анемией должен быть неэффективен по крайней мере один цикл стандартной иммуносупрессивной терапии ингибитором кальциневрина плюс антитимоцитарный глобулин (АТГ), если доступен полностью совместимый донор.
• Наследственные нарушения функции костного мозга включают анемию Даймонда-Блэкфана, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Костмана, врожденную амегакариоцитарную тромбоцитопению; Анемия Фанкони или родственный синдром хромосомного разрыва, дискератоз Врожденные дети исключены из этого исследования, умирают из-за их плохой способности репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Врожденный дискератоз: диагноз подтверждается либо мутацией гена компонента теломеразной РНК (TERC) при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе, либо Х-сцепленной мутацией гена DKC1.
• Другие незлокачественные гематологические или иммунологические нарушения, требующие трансплантации * Количественные или качественные врожденные нарушения тромбоцитов (включая, но не ограничиваясь, врожденную амегакариоцитопению, синдром отсутствия лучевой кости, тромбастению Гланцмана) * Количественные или качественные врожденные нарушения нейтрофилов (включая, помимо прочего, хроническую гранулематозную болезнь, врожденная нейтропения) *Синдром врожденного первичного иммунодефицита, синдром Вискотта-Олдрича, дефицит лиганда CD40, дефицит Т-клеток)

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ:

• Субъекты должны быть неподходящими или неспособными получить обычную миелоаблативную трансплантацию.
• Резистентное или рецидивирующее заболевание после как минимум одной стандартной комбинированной химиотерапии ИЛИ пациенты с первой ремиссией с высоким риском рецидива * Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
• предшествующий миелодиспластический синдром, вторичный ОМЛ, цитогенетические аномалии высокого риска или нормальная цитогенетика с молекулярными мутациями высокого риска (например, fms-подобная тирозинкиназа3-внутренняя тандемная дупликация [Flt3-ITD] мутация) * Острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ)
• высокий или стандартный риск ВСЕ

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ (ХМЛ):

• Хроническая фаза (непереносимость или невосприимчивость к иматинибу и/или другим ингибиторам тирозинкиназы), вторая хроническая фаза или ускоренная фаза, которые не подходят для обычной миелоаблативной трансплантации

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ И МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (МДС):

• Миелофиброз (со спленэктомией или без нее) с признаками от среднего до высокого риска
• Прогрессирующая истинная полицитемия, не отвечающая на стандартную терапию
• МДС с более низкой оценкой Международной прогностической системы оценки (IPSS) промежуточного уровня (Int)-2 или выше
• МДС с более низкой оценкой IPSS Int-1 или менее с тяжелыми клиническими проявлениями, такими как тяжелая нейтропения или тромбоцитопения, или хромосомными аномалиями высокого риска, такими как моносомия 7
• Вторичный МДС с любым баллом IPSS
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ:

• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), неходжкинская лимфома (НХЛ) низкой степени злокачественности (рецидивирующая или персистирующая), рефрактерная к флударабину или с продолжительностью менее 6 месяцев, или полная ремиссия (ПР) между курсами традиционной терапии
• Множественная миелома (прогрессирующее заболевание после аутологичной трансплантации стволовых клеток, тандемная аллогенная трансплантация после предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток)
• Макроглобулинемия Вальденстрема (неэффективность одного стандартного режима)
• НХЛ высокой степени злокачественности и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ)
• Не подходит для традиционной миелоаблативной ТГСК ИЛИ неудачной аутологичной ТГСК
• Лимфобластная лимфома первой ремиссии, мелкоклеточная лимфома с нерасщепленными клетками или мантийно-клеточная лимфома

ХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА:

• Полученная и неэффективная терапия первой линии
• Неудачная или непригодная для аутологичной трансплантации ДОНОР: допустимое соответствие человеческого лейкоцитарного антигена (HLA): родственные доноры
• единичное несовпадение антигена в HLA A, B или DRB1; неродственные доноры
• одно несовпадение антигена в HLA A, B или C, +/- дополнительное несовпадение на уровне одиночного аллеля в A, B, V или DRB1
• Минимальная целевая доза для стволовых клеток периферической крови (PBSC) составляет 2 x 10^6 клеток CD34+/кг веса реципиента; минимальная целевая доза для костного мозга составляет 1 x 10 ^ 8 ядерных клеток / кг веса реципиента.
• Отсутствие серьезного неконтролируемого психического заболевания
• Отсутствие сопутствующего активного злокачественного новообразования, которое, как ожидается, потребует химиотерапии в течение 3 лет после трансплантации (кроме немеланомного рака кожи)
• Небеременная и некормящая женщина; (женщины или мужчины с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование эффективных средств контроля над рождаемостью)
• Пациенты, у которых предшествующая аутологическая или аллогенная трансплантация оказались неудачными, имеют право на участие; однако между началом этого режима кондиционирования с пониженной интенсивностью и последней трансплантацией должно пройти не менее 90 дней, если у пациента ранее была аутологическая или миелоаблативная аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ).
• Не менее 2 недель после предшествующей химиотерапии, лучевой терапии и/или операции
• Информированное согласие

ДОНОР: Совместимость по четырем наиболее информативным локусам HLA:

A, B, C и DRB1 важны для снижения риска РТПХ и успешных результатов трансплантации; локусы A, B, C и DRB1 содержат 8 возможных аллелей (гаплотип наследуется от каждого родителя); один дополнительный локус, HLA-DQ, также типируется для установления гаплотипов и помощи в поиске совместимого донора; однако не было показано, что несоответствие DQ связано с неблагоприятными исходами; Молекулярное типирование с высоким разрешением (на уровне аллелей) в настоящее время является стандартом поиска неродственных доноров и позволяет уточнить стратегию поиска.

ДОНОР: Подходящий родственный донор:

одно несовпадение антигена в A, B или трансплантате DR от члена семьи связано с более высоким риском РТПХ, но с одинаковой общей выживаемостью по сравнению с полной идентичностью в этих 3 областях; родственные пары донор/реципиент должны совпадать по 5 из 6 антигенов HLA (A, B, DRB1)

ДОНОР: Неродственный донор:

При оценке пациентов для трансплантации от неродственного донора, чем выше степень соответствия, тем ниже риск РТПХ; локусы A, B, C, DRB1 и DQB1, содержащие 10 возможных антигенов (с аллелями), будут типированы для всех неродственных трансплантатов; учитывая более высокий риск TRM в несовместимых трансплантатах, RIT часто является лучшим способом снижения риска; данные Национальной программы доноров костного мозга позволяют оценить риск несоответствия HLA донор-реципиент на уровне аллелей или антигенов; более высокий риск несоответствия HLA должен быть сбалансирован с клинической неотложностью и риском для пациента со стороны бригады трансплантологов; в настоящее время несоответствие уровня антигена в DQB1 не влияет на результаты и не будет использоваться для сопоставления при выборе донора; таким образом, требуемое соответствие будет в HLA A, B, C и DRB1 (8 локусов); для этого протокола одиночное несоответствие антигена в HLA A, B, C, с или без дополнительного несоответствия уровня одиночного аллеля, может участвовать в этом протоколе для добровольных неродственных доноров (крови или костного мозга) ДОНОР: Донор должен быть здоровым и иметь нереактивные результаты анализов на все инфекционные заболевания в соответствии с требованиями штата и федеральными нормами; доноры с серопозитивным скринингом на гепатит и/или сифилис должны пройти консультацию по инфекционным заболеваниям ДОНОР: у донора не должно быть неконтролируемого сердечно-легочного, почечного, эндокринного, печеночного или психического заболевания, делающего донорство небезопасным ДОНОР: донор (или несовершеннолетний родитель) должен предоставить информированное согласие на сбор стволовых клеток периферической крови или забор костного мозга ДОНОР: сингенные доноры не подходят ДОНОР: донорам с плохим доступом к периферическим венам может потребоваться установка центрального венозного катетера для афереза ​​стволовых клеток

Критерий исключения:

• Неконтролируемое заболевание центральной нервной системы (ЦНС) (при гематологических злокачественных новообразованиях)
• Karnofsky (взрослый) или Lansky (для =< 16 лет) статус производительности <50%
• Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) < 40% от должного, с поправкой на гемоглобин и/или альвеолярную вентиляцию
• Фракция выброса левого желудочка < 40% - Билирубин >= 3 X верхний предел нормы
• Щелочная фосфатаза печени >= 3 x верхняя граница нормы
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) или сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) >= 3 x верхняя граница нормы
• Печеночная недостаточность класса В и С у детей
• Расчетный клиренс креатинина < 40 см3/мин по модифицированной формуле Кокрофта-Голта для взрослых или по формуле Шварца для детей
• Пациенты, которые получили максимально допустимые дозы (данные фракциями по 2 Гр или эквивалент) предыдущей лучевой терапии на различные органы следующим образом: * Средостение: взрослые -40, дети (<18 лет) - 21 * Сердце: взрослые 36, дети - 26 * Легкое целиком: взрослое - 12, педиатрическое - 10 * Тонкая кишка: взрослое - 46, педиатрическое - 40 * Почки: взрослое - 12, педиатрическое - 10 * Целая печень: взрослое - 20, педиатрическое - 20 * Спинномозговое спинной мозг: взрослый - 36, детский - 36 * Весь мозг: взрослый 30, детский - 30
• Пациенты, которые ранее получили дозу облучения, превышающую допустимую, на небольшой объем легкого, печени и головного мозга, будут обследованы онкологом-радиологом, чтобы определить, подходит ли пациент для исследования.
• Неконтролируемый сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, активная серьезная инфекция или другое состояние, которое, по мнению лечащего врача, может сделать этот протокол необоснованно опасным для пациента.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный
• Пациенты, которые, по мнению лечащего врача, вряд ли будут соблюдать ограничения аллогенной трансплантации стволовых клеток, основанные на формальном психосоциальном скрининге
• Женщина детородного возраста с положительным тестом на беременность