Phosphate de fludarabine, melphalan et irradiation corporelle totale à faible dose suivie d'une greffe de cellules souches du sang périphérique du donneur dans le traitement des patients atteints d'hémopathies malignes

Critère d'intégration:

• Diagnostic d'une hémopathie maligne documentée histologiquement ou d'un trouble de la moelle

TROUBLES D'INSUFFISANCE DE LA MOELLE OSSEUSE :

• Les troubles d'insuffisance médullaire acquise comprennent l'anémie aplasique, l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) * La GCSH allogénique primaire est appropriée pour certains patients atteints d'anémie aplasique sévère ; cependant, les patients atteints d'anémie aplasique doivent avoir échoué à au moins un cycle de traitement immunosuppresseur standard avec un inhibiteur de la calcineurine plus une globuline anti-thymocyte (ATG) si un donneur entièrement compatible est disponible * Les patients atteints d'HPN ne devraient pas être éligibles pour une GCSH myéloablative
• Les troubles héréditaires de l'insuffisance médullaire comprennent l'anémie Diamond-Blackfan, le syndrome de Shwachman-Diamond, le syndrome de Kostmann, la thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale; L'anémie de Fanconi ou le syndrome de cassure chromosomique apparenté, la dyskératose congénitale sont exclus de cette étude en raison de leur faible capacité de réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) * Anémie de Fanconi ou syndrome de cassure chromosomique apparenté : analyse positive de la cassure chromosomique à l'aide de diépoxybutane (DEB) ou de mitomycine C le cas échéant * Dyskératose congénitale : le diagnostic est étayé par l'utilisation soit d'une mutation du gène du composant ARN de la télomérase (TERC) dans la dyskératose congénitale autosomique dominante, soit d'une mutation du gène DKC1 lié à l'X
• Autres troubles hématologiques ou immunologiques non malins nécessitant une transplantation * Troubles plaquettaires congénitaux quantitatifs ou qualitatifs (y compris, mais sans s'y limiter, l'amégacaryocytopénie congénitale, le syndrome d'absence de rayons, la thrombasthénie de Glanzmann) * Troubles neutrophiles congénitaux quantitatifs ou qualitatifs (y compris, mais sans s'y limiter, maladie, neutropénie congénitale) *Syndrome d'immunodéficience primaire congénitale, syndrome de Wiskott-Aldrich, déficience en ligand CD40, déficiences en lymphocytes T)

LEUCÉMIES AIGUËS :

• Les sujets doivent être inéligibles ou incapables de recevoir une greffe myéloablative conventionnelle
• Maladie résistante ou récurrente après au moins une chimiothérapie combinée standard OU patients en première rémission à haut risque de rechute * Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
• antécédent de syndrome myélodysplasique, LAM secondaire, anomalies cytogénétiques à haut risque ou cytogénétique normale avec mutations moléculaires à haut risque (p.
• risque élevé ou standard TOUS

LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE (LMC) :

• Phase chronique (intolérant ou insensible à l'imatinib et/ou à d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase), deuxième phase chronique ou phase accélérée inéligible à la greffe myéloablative conventionnelle

SYNDROME MYÉLOPROLIFÉRATIF ET MYÉLODYSPLASIQUE (SMD) :

• Myélofibrose (avec/sans splénectomie) avec des caractéristiques de risque intermédiaire à élevé
• Polycythémie vraie avancée ne répondant pas au traitement standard
• MDS avec un score IPSS (International Prognostic Scoring System) inférieur à intermédiaire (Int) -2 ou supérieur
• MDS avec un score IPSS Int-1 inférieur ou inférieur avec des caractéristiques cliniques sévères telles qu'une neutropénie ou une thrombocytopénie sévère ou des anomalies chromosomiques à haut risque telles que la monosomie 7
• MDS secondaire avec tous les scores IPSS
• Leucémie myélomonocytaire chronique

MALADIE LYMPHOPROLIFÉRATIVE :

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC), lymphome non hodgkinien (LNH) de bas grade (récidivant ou persistant) réfractaire à la fludarabine ou avec une durée de moins de 6 mois ou une rémission complète (RC) entre les traitements conventionnels
• Myélome multiple (maladie évolutive après greffe autologue de cellules souches, greffe allogénique en tandem après greffe autologue antérieure de cellules souches)
• Macroglobulinémie de Waldenström (échec d'un traitement standard)
• LNH de haut grade et lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
• Non éligible à la GCSH myéloablative conventionnelle OU échec de la GCSH autologue
• Lymphome lymphoblastique de première rémission, ou lymphome à petites cellules non clivées ou lymphome à cellules du manteau

LYMPHOME DE HODGKIN:

• Traitement de première ligne reçu et échoué
• Échec ou non-éligibilité à la greffe autologue DONATEUR : Appariement autorisé de l'antigène leucocytaire humain (HLA) : donneurs apparentés
• mésappariement d'antigène unique au niveau de HLA A, B ou DRB1 ; donneurs non apparentés
• un seul mésappariement d'antigène au HLA A, B ou C, +/- un mésappariement supplémentaire au niveau de l'allèle unique au niveau de A, B, V ou DRB1
• L'objectif minimum pour la dose de cellules souches du sang périphérique (PBSC) est de 2 x 10^6 cellules CD34+/kg de poids du receveur ; l'objectif minimum pour la dose de moelle est de 1 x 10^8 cellules nucléées/kg de poids du receveur
• Pas de maladie psychiatrique grave non contrôlée
• Aucune tumeur maligne active concomitante qui devrait nécessiter une chimiothérapie dans les 3 ans suivant la greffe (autre que le cancer de la peau autre que le mélanome)
• Femme non enceinte et non allaitante ; (les femmes ou les hommes ayant un potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser un moyen efficace de contraception)
• Les patients qui ont échoué à une greffe autologue ou allogénique antérieure sont éligibles ; cependant, au moins 90 jours doivent s'être écoulés entre le début de ce régime de conditionnement à intensité réduite et la dernière greffe si le patient a déjà subi une greffe de moelle osseuse allogénique autologue ou myéloablative (GMO)
• Au moins 2 semaines depuis une chimiothérapie, une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale antérieures
• Consentement éclairé

DONNEUR : Compatibilité aux quatre locus HLA les plus informatifs :

A, B, C et DRB1 sont importants pour réduire le risque de GVHD et la réussite des greffes ; les locus A, B, C et DRB1 comprennent 8 allèles possibles (un haplotype étant hérité de chaque parent) ; un locus supplémentaire, HLA-DQ, est également typé pour déterminer les haplotypes et aider à la recherche d'un donneur compatible ; cependant, il n'a pas été démontré que l'inadéquation de la DQ était associée à des résultats défavorables ; le typage moléculaire à haute résolution (au niveau de l'allèle) est désormais la norme de soins pour les recherches de donneurs non apparentés et permet un plus grand raffinement de la stratégie de recherche

DONATEUR : Donneur apparenté compatible :

un seul mésappariement d'antigène à A, B ou la greffe DR d'un membre de la famille est associé à un risque plus élevé de GVHD mais à une survie globale similaire par rapport à une identité complète dans ces 3 régions ; les paires donneur/receveur apparentées doivent être appariées à 5 des 6 antigènes HLA (A, B, DRB1)

DONATEUR : Donateur non apparenté :

Lors de l'évaluation des patients pour une greffe de donneur non apparenté, plus le degré d'appariement est élevé, plus le risque de GvHD est faible ; les loci A, B, C, DRB1 et DQB1, comprenant 10 antigènes possibles (avec allèles), seront typés pour tous les greffons non apparentés ; étant donné le risque plus élevé de TRM dans les greffes incompatibles, la RIT est souvent le meilleur moyen d'atténuer le risque ; les données du National Marrow Donor Program permettent d'estimer le risque d'inadéquation HLA donneur-receveur au niveau allèle ou antigène ; le risque plus élevé d'incompatibilité HLA doit être mis en balance avec l'urgence clinique et le risque du patient par l'équipe de transplantation ; à l'heure actuelle, les inadéquations au niveau de l'antigène à DQB1 n'affectent pas les résultats et ne seront pas utilisées à des fins d'appariement pour la sélection des donneurs ; ainsi, l'appariement requis se fera au niveau des HLA A, B, C et DRB1 (8 loci) ; pour ce protocole, un seul mésappariement d'antigène au niveau des HLA A, B, C, avec ou sans mésappariement supplémentaire au niveau de l'allèle unique peut participer à ce protocole pour les donneurs volontaires non apparentés (sang ou moelle). les résultats des tests pour tous les tests de maladies infectieuses, comme l'exigent les réglementations nationales et fédérales ; les donneurs séropositifs pour l'hépatite et/ou la syphilis doivent être autorisés par une consultation sur les maladies infectieuses. consentement éclairé pour le prélèvement de cellules souches du sang périphérique ou de moelle osseuse DONATEUR : les donneurs syngéniques ne sont pas éligibles

Critère d'exclusion:

• Maladie non contrôlée du système nerveux central (SNC) (pour les hémopathies malignes)
• Statut de Karnofsky (adulte) ou Lansky (pour =< 16 ans) < 50%
• Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) < 40 % prédite, corrigée de l'hémoglobine et/ou de la ventilation alvéolaire
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % - Bilirubine >= 3 X limite supérieure de la normale
• Phosphatase alcaline hépatique >= 3 x limite supérieure de la normale
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ou transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT) >= 3 x limite supérieure de la normale
• Insuffisance hépatique de classe B et C chez l'enfant
• Clairance de la créatinine calculée < 40 cc/min par la formule Cockroft-Gault modifiée pour les adultes ou la formule de Schwartz pour la pédiatrie
• Patients ayant reçu les doses maximales autorisées (données en fractionnements de 2 Gy, ou équivalent) de radiothérapie antérieure sur divers organes comme suit : * Médiastin : adulte -40, pédiatrique (=<18 ans) - 21 * Cœur : adulte 36, pédiatrique - 26 * Poumon(s) entier(s) : adulte - 12, pédiatrique - 10 * Intestin grêle : adulte - 46, pédiatrique - 40 * Reins : adulte - 12, pédiatrique - 10 * Foie entier : adulte - 20, pédiatrique - 20 * Rachis cordon : adulte - 36, pédiatrique - 36 * Cerveau entier : adulte 30, pédiatrique - 30
• Les patients qui ont déjà reçu une dose de rayonnement supérieure à la dose autorisée sur un petit volume pulmonaire, hépatique et cérébral seront évalués par le radio-oncologue pour déterminer si le patient est éligible à l'étude
• Diabète sucré non contrôlé, maladie cardiovasculaire, infection grave active ou autre condition qui, de l'avis du médecin traitant, rendrait ce protocole excessivement dangereux pour le patient
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif
• Patients qui, de l'avis du médecin traitant, sont peu susceptibles de respecter les restrictions de la greffe de cellules souches allogéniques basées sur un dépistage psychosocial formel
• Femme en âge de procréer avec un test de grossesse positif