Fosfato de fludarabina, melfalano e irradiação de corpo inteiro em baixa dose seguida de transplante de células-tronco de sangue periférico de doadores no tratamento de pacientes com neoplasias hematológicas

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de malignidade hematológica documentada por histologia ou distúrbio da medula

DISTÚRBIOS DE FALHA DA MEDULA ÓSSEA:

• Distúrbios adquiridos de insuficiência da medula óssea incluem anemia aplástica, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) * O TCTH alogênico primário é apropriado para pacientes selecionados com anemia aplástica grave; no entanto, pacientes com anemia aplástica devem ter falhado em pelo menos um ciclo de terapia imunossupressora padrão com inibidor de calcineurina mais globulina antitimócito (ATG) se um doador totalmente compatível estiver disponível * Pacientes com HPN não devem ser elegíveis para TCTH mieloablativo
• Distúrbios hereditários de falência da medula óssea incluem Anemia de Diamond-Blackfan, Síndrome de Shwachman-Diamond, Síndrome de Kostmann, Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita; Anemia de Fanconi ou síndrome de quebra cromossômica relacionada, disceratose congênita são excluídos deste estudo devido à sua baixa capacidade de reparo do ácido desoxirribonucleico (DNA) * Anemia de Fanconi ou síndrome de quebra cromossômica relacionada: análise de quebra cromossômica positiva usando diepoxibutano (DEB) ou mitomicina C, se aplicável * Disqueratose Congênita: o diagnóstico é apoiado pelo uso da mutação do gene do componente de RNA da telomerase (TERC) na Disqueratose Congênita autossômica dominante ou mutação do gene DKC1 ligada ao cromossomo X
• Outros distúrbios hematológicos ou imunológicos não malignos que requerem transplante * Distúrbios plaquetários congênitos quantitativos ou qualitativos (incluindo, entre outros, amegacariocitopenia congênita, síndrome do rádio ausente, trombastenia de Glanzmann) doença, neutropenia congênita) *Síndrome de imunodeficiência primária congênita, síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiência de ligante CD40, deficiências de células T)

LEUCEMIAS AGUDAS:

• Os indivíduos devem ser inelegíveis ou incapazes de receber um transplante mieloablativo convencional
• Doença resistente ou recorrente após pelo menos uma quimioterapia de combinação padrão OU pacientes em primeira remissão com alto risco de recaída * Leucemia mielóide aguda (LMA)
• síndrome mielodisplásica antecedente, LMA secundária, anormalidades citogenéticas de alto risco ou citogenética normal com mutações moleculares de alto risco (p.
• risco alto ou padrão TODOS

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC):

• Fase crônica (intolerantes ou não responsivos ao imatinibe e/ou outros inibidores da tirosina quinase), segunda fase crônica ou fase acelerada que não são elegíveis para transplante mieloablativo convencional

SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVA E MIELODISPLÁSTICA (SMD):

• Mielofibrose (com/sem esplenectomia) com características de risco intermediário a alto
• Policitemia vera avançada sem resposta à terapia padrão
• MDS com pontuação mais baixa do International Prognostic Scoring System (IPSS) intermediária (Int)-2 ou superior
• MDS com menor pontuação IPSS Int-1 ou menos com características clínicas graves, como neutropenia grave ou trombocitopenia ou anormalidades cromossômicas de alto risco, como monossomia 7
• MDS secundário com qualquer pontuação IPSS
• Leucemia mielomonocítica crônica

DOENÇA LINFOPROLIFERATIVA:

• Leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma não Hodgkin (NHL) de baixo grau (recorrente ou persistente) refratário à fludarabina ou com menos de 6 meses de duração ou remissão completa (CR) entre os cursos de terapia convencional
• Mieloma múltiplo (doença progressiva após transplante autólogo de células-tronco, transplante alogênico em tandem após transplante autólogo de células-tronco anterior)
• Macroglobulinemia de Waldenstrom (falha em um regime padrão)
• LNH de alto grau e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
• Não elegível para HSCT mieloablativo convencional OU HSCT autólogo com falha
• Linfoma linfoblástico de primeira remissão, ou linfoma pequeno de células não clivadas ou linfoma de células do manto

LINFOMA DE HODGKIN:

• Terapia de linha de frente recebida e falhada
• Falhou ou não foi elegível para transplante autólogo DOADOR: Correspondência de antígeno leucocitário humano (HLA) permissível: doadores aparentados
• incompatibilidade de antígeno único em HLA A, B ou DRB1; doadores não aparentados
• uma única incompatibilidade de antígeno em HLA A, B ou C, +/- incompatibilidade adicional de nível de alelo único em A, B, V ou DRB1
• A meta mínima para a dose de células-tronco do sangue periférico (PBSC) é 2 x 10^6 células CD34+/kg de peso do receptor; meta mínima para a dose de medula é 1 x 10^8 células nucleadas/kg de peso do receptor
• Nenhuma doença psiquiátrica grave não controlada
• Nenhuma malignidade ativa concomitante que exigiria quimioterapia dentro de 3 anos após o transplante (exceto câncer de pele não melanoma)
• Mulher não grávida e não lactante; (mulheres ou homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar um meio eficaz de controle de natalidade)
• Os pacientes que falharam em um transplante autólogo ou alogênico anterior são elegíveis; no entanto, pelo menos 90 dias devem ter decorrido entre o início deste regime de condicionamento de intensidade reduzida e o último transplante se o paciente tiver feito um transplante de medula óssea (TMO) alogênico autólogo ou mieloablativo.
• Pelo menos 2 semanas desde a quimioterapia anterior, tratamento de radiação e/ou cirurgia
• Consentimento informado

DOADOR: Compatibilidade nos quatro loci HLA mais informativos:

A, B, C e DRB1 são importantes para reduzir o risco de GVHD e resultados de transplante bem-sucedidos; os loci A, B, C e DRB1 compreendem 8 alelos possíveis (um haplótipo sendo herdado de cada progenitor); um locus adicional, HLA-DQ, também é tipado para determinar os haplótipos e auxiliar na busca de um doador compatível; no entanto, a incompatibilidade no DQ não demonstrou estar associada a resultados adversos; a tipagem molecular de alta resolução (no nível do alelo) é agora o padrão de atendimento para buscas de doadores não relacionados e permite maior refinamento da estratégia de busca

DOADOR: Doador aparentado compatível:

uma única incompatibilidade de antígeno em A, B ou o transplante DR de um membro da família está associada a um risco maior de GVHD, mas sobrevida global semelhante quando comparada à identidade completa nessas 3 regiões; pares de doadores/receptores relacionados devem ser combinados em 5 de 6 antígenos HLA (A, B, DRB1)

DOADOR: Doador não aparentado:

Ao avaliar pacientes para transplante de doador não aparentado, quanto maior o grau de compatibilidade, menor o risco de GvHD; os loci A, B, C, DRB1 e DQB1, compreendendo 10 possíveis antígenos (com alelos), serão tipados para todos os transplantes não aparentados; dado o maior risco de TRM em transplantes incompatíveis, a RIT costuma ser a melhor maneira de mitigar o risco; os dados do Programa Nacional de Doadores de Medula permitem estimar o risco de incompatibilidade HLA doador-receptor no nível de alelo ou antígeno; o maior risco de incompatibilidade HLA deve ser ponderado pela equipe de transplante contra a urgência clínica e o risco do paciente; neste momento, incompatibilidades de nível de antígeno em DQB1 não afetam os resultados e não serão usadas para fins de correspondência para seleção de doadores; assim, a correspondência necessária será nos HLA A, B, C e DRB1 (8 loci); para este protocolo, uma única incompatibilidade de antígeno no HLA A, B, C, com ou sem incompatibilidade de nível de alelo único adicional pode participar deste protocolo para doadores voluntários não aparentados (sangue ou medula) DOADOR: O doador deve ser saudável e não reagente resultados de testes para todos os ensaios de doenças infecciosas conforme exigido pelos regulamentos estaduais e federais; os doadores que são soropositivos para hepatite e/ou sífilis devem ser liberados pela consulta de doenças infecciosas DOADOR: O doador não deve ter nenhuma doença cardiopulmonar, renal, endócrina, hepática ou psiquiátrica descontrolada que torne a doação insegura DOADOR: O doador (ou pai menor) deve dar consentimento informado para coleta de células-tronco de sangue periférico ou coleta de medula óssea DOADOR: Doadores singênicos não são elegíveis DOADOR: Doadores com acesso venoso periférico ruim podem exigir a colocação de linha venosa central para aférese de células-tronco

Critério de exclusão:

• Doença descontrolada do sistema nervoso central (SNC) (para malignidades hematológicas)
• Karnofsky (adulto) ou Lansky (por =< 16 anos) status de desempenho < 50%
• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) < 40% do previsto, corrigida para hemoglobina e/ou ventilação alveolar
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% - Bilirrubina >= 3 X limite superior do normal
• Fosfatase alcalina hepática >= 3 x limite superior do normal
• Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) ou transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT) >= 3 x limite superior do normal
• Insuficiência hepática infantil classe B e C
• Clearance de creatinina calculado < 40 cc/min pela fórmula modificada de Cockroft-Gault para adultos ou fórmula de Schwartz para pediatria
• Pacientes que receberam doses máximas permitidas (dadas em frações de 2 Gy, ou equivalente) de radioterapia prévia em vários órgãos como segue: * Mediastino: adulto -40, pediátrico (=<18 anos) - 21 * Coração: adulto 36, pediátrico - 26 * Pulmão(s) completo(s): adulto - 12, pediátrico - 10 * Intestino delgado: adulto - 46, pediátrico - 40 * Rins: adulto - 12, pediátrico - 10 * Fígado total: adulto - 20, pediátrico - 20 * Espinhal cordão: adulto - 36, pediátrico - 36 * Cérebro total: adulto 30, pediátrico - 30
• Os pacientes que receberam anteriormente uma dose maior do que a permitida de radiação para um pequeno pulmão, fígado e volume cerebral serão avaliados pelo oncologista de radiação para determinar se o paciente é elegível para o estudo
• Diabetes mellitus descontrolado, doença cardiovascular, infecção grave ativa ou outra condição que, na opinião do médico assistente, tornaria este protocolo excessivamente perigoso para o paciente
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo
• Pacientes que, na opinião do médico assistente, provavelmente não cumprirão as restrições do transplante alogênico de células-tronco com base na triagem psicossocial formal
• Mulher em idade fértil com teste de gravidez positivo