Fludarabinphosphat, Melphalan und niedrig dosierte Ganzkörperbestrahlung, gefolgt von einer Transplantation peripherer Blutstammzellen des Spenders bei der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer histologisch dokumentierten hämatologischen Malignität oder Knochenmarkerkrankung

KNOCHENMARKVERSAGEN-STÖRUNGEN:

• Erworbene Erkrankungen des Knochenmarkversagens umfassen aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) * Primäre allogene HSCT ist für ausgewählte Patienten mit schwerer aplastischer Anämie geeignet; bei Patienten mit aplastischer Anämie muss jedoch mindestens ein Zyklus einer immunsuppressiven Standardtherapie mit Calcineurin-Inhibitor plus Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) fehlgeschlagen sein, wenn ein vollständig passender Spender verfügbar ist. * Patienten mit PNH sollten für eine myeloablative HSZT nicht in Frage kommen
• Erbliche Knochenmarkinsuffizienzerkrankungen umfassen Diamond-Blackfan-Anämie, Shwachman-Diamond-Syndrom, Kostmann-Syndrom, angeborene amegakaryozytische Thrombozytopenie; Fanconi-Anämie oder verwandtes Chromosomenbruchsyndrom, angeborene Dyskeratose sind von dieser Studie aufgrund ihrer geringen Reparaturkapazität von Desoxyribonukleinsäure (DNA) ausgeschlossen * Fanconi-Anämie oder verwandtes Chromosomenbruchsyndrom: positive Chromosomenbruchanalyse unter Verwendung von Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C, falls zutreffend * Dyskeratosis Congenita: Die Diagnose wird unterstützt durch Verwendung entweder der Genmutation der Telomerase-RNA-Komponente (TERC) bei der autosomal dominanten Dyskeratosis Congenita oder der X-chromosomalen DKC1-Genmutation
• Andere nicht maligne hämatologische oder immunologische Erkrankungen, die eine Transplantation erfordern * Quantitative oder qualitative angeborene Thrombozytenerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf angeborene Amegakaryozytopenie, Absent-Radius-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenie) * Quantitative oder qualitative angeborene Neutrophilenerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronische granulomatöse Krankheit, angeborene Neutropenie) * Angeborenes primäres Immunschwächesyndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom, CD40-Ligandenmangel, T-Zell-Mangel)

AKUTE LEUKÄMIEN:

• Die Probanden müssen für eine konventionelle myeloablative Transplantation ungeeignet oder nicht in der Lage sein, diese zu erhalten
• Resistente oder rezidivierende Erkrankung nach mindestens einer Standard-Kombinations-Chemotherapie ODER Erstremissionspatienten mit hohem Rückfallrisiko * Akute myeloische Leukämie (AML)
• vorhergehendes myelodysplastisches Syndrom, sekundäre AML, zytogenetische Hochrisikoanomalien oder normale Zytogenetik mit molekularen Hochrisikomutationen (z. B. fms-like tyrosine kinase3-internal tandem duplication [Flt3-ITD]-Mutation) * Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• hohes oder Standardrisiko ALLE

CHRONISCHE MYELOIDE LEUKÄMIE (CML):

• Chronische Phase (intolerant oder spricht nicht auf Imatinib und/oder andere Tyrosinkinase-Inhibitoren an), zweite chronische Phase oder beschleunigte Phase, die für eine konventionelle myeloablative Transplantation nicht geeignet sind

MYELOPROLIFERATIVES UND MYELODYSPLASTISCHES SYNDROM (MDS):

• Myelofibrose (mit/ohne Splenektomie) mit Merkmalen mit mittlerem bis hohem Risiko
• Fortgeschrittene Polycythaemia vera, die nicht auf die Standardtherapie anspricht
• MDS mit niedrigerem International Prognostic Scoring System (IPSS) Score von Intermediate (Int)-2 oder höher
• MDS mit niedrigerem IPSS-Score Int-1 oder weniger mit schwerwiegenden klinischen Merkmalen wie schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie oder Hochrisiko-Chromosomenanomalien wie Monosomie 7
• Sekundäres MDS mit beliebigen IPSS-Werten
• Chronische myelomonozytäre Leukämie

LYMPHOPROLIFERATIVE KRANKHEIT:

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL), Low-grade-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) (rezidivierend oder persistierend), Fludarabin-refraktär oder mit einer Dauer von weniger als 6 Monaten oder vollständige Remission (CR) zwischen Zyklen einer konventionellen Therapie
• Multiples Myelom (fortschreitende Erkrankung nach autologer Stammzelltransplantation, allogene Tandemtransplantation nach vorheriger autologer Stammzelltransplantation)
• Waldenstrom-Makroglobulinämie (ein Standardregime schlug fehl)
• Hochgradiges NHL und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
• Nicht geeignet für konventionelle myeloablative HSCT ODER fehlgeschlagene autologe HSCT
• Lymphoblastisches Lymphom der ersten Remission oder kleines, nicht gespaltenes Zell-Lymphom oder Mantelzell-Lymphom

HODGKIN-LYMPHOM:

• Erhaltene und fehlgeschlagene Front-Line-Therapie
• Für eine autologe Transplantation fehlgeschlagen oder nicht geeignet
• einzelne Antigenfehlpaarung bei HLA A, B oder DRB1; nicht verwandte Spender
• eine einzelne Antigen-Fehlpaarung bei HLA A, B oder C, +/- zusätzliche einzelne Allel-Fehlpaarung bei A, B, V oder DRB1
• Das Mindestziel für die Dosis peripherer Blutstammzellen (PBSC) beträgt 2 x 10^6 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers; Das Mindestziel für die Knochenmarkdosis beträgt 1 x 10^8 kernhaltige Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers
• Keine schwere unkontrollierte psychiatrische Erkrankung
• Keine gleichzeitige aktive Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach der Transplantation eine Chemotherapie erfordern würde (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs)
• Nicht schwangere und nicht stillende Frau; (Frauen oder Männer mit reproduktivem Potenzial sollten einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen)
• Patienten, bei denen eine vorherige autologe oder allogene Transplantation fehlgeschlagen ist, kommen in Frage; jedoch müssen mindestens 90 Tage zwischen dem Beginn dieses Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität und der letzten Transplantation vergangen sein, wenn der Patient zuvor eine autologe oder myeloablative allogene Knochenmarktransplantation (KMT) hatte.
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Chemotherapie, Strahlenbehandlung und/oder Operation
• Einverständniserklärung

SPENDER: Kompatibilität an den vier informativsten HLA-Loci:

A, B, C und DRB1 sind wichtig, um das Risiko einer GVHD und erfolgreiche Transplantationsergebnisse zu reduzieren; die Loci A, B, C und DRB1 umfassen 8 mögliche Allele (ein Haplotyp wird von jedem Elternteil geerbt); ein zusätzlicher Locus, HLA-DQ, wird ebenfalls typisiert, um Haplotypen festzustellen und bei der Suche nach einem kompatiblen Spender zu helfen; es wurde jedoch nicht gezeigt, dass ein Mismatching bei DQ mit nachteiligen Ergebnissen verbunden ist; Die hochauflösende molekulare Typisierung (auf Allelebene) ist heute der Behandlungsstandard für die Suche nach nicht verwandten Spendern und ermöglicht eine stärkere Verfeinerung der Suchstrategie

SPENDER: Passender verwandter Spender:

eine einzelne Antigen-Fehlpaarung bei A, B oder das DR-Transplantat eines Familienmitglieds ist mit einem höheren Risiko für GVHD, aber einem ähnlichen Gesamtüberleben im Vergleich zur vollständigen Identität in diesen 3 Regionen verbunden; verwandte Spender/Empfänger-Paare müssen bei 5 von 6 HLA-Antigenen übereinstimmen (A, B, DRB1)

SPENDER: Unabhängiger Spender:

Bei der Bewertung von Patienten für Transplantationen von nicht verwandten Spendern gilt: je höher der Übereinstimmungsgrad, desto geringer das Risiko einer GvHD; die A-, B-, C-, DRB1- und DQB1-Loci, die 10 mögliche Antigene (mit Allelen) umfassen, werden für alle nicht verwandten Transplantate typisiert; Angesichts des höheren TRM-Risikos bei nicht übereinstimmenden Transplantaten ist RIT oft der beste Weg, um das Risiko zu mindern; Daten aus dem National Marrow Donor Program ermöglichen es, das Risiko einer Spender-Empfänger-HLA-Fehlpaarung auf Allel- oder Antigenebene abzuschätzen; das höhere Risiko einer HLA-Fehlpaarung muss vom Transplantationsteam gegen die klinische Dringlichkeit und das Risiko des Patienten abgewogen werden; derzeit wirken sich Fehlpaarungen auf Antigenebene bei DQB1 nicht auf die Ergebnisse aus und werden nicht für Matching-Zwecke bei der Spenderauswahl verwendet; somit wird die erforderliche Übereinstimmung bei HLA A, B, C und DRB1 (8 Loci) sein; Für dieses Protokoll kann eine einzelne Antigen-Fehlpaarung bei HLA A, B, C mit oder ohne zusätzliche Fehlpaarung auf einer Allelebene an diesem Protokoll für freiwillige, nicht verwandte Spender (Blut oder Knochenmark) teilnehmen. SPENDER: Der Spender muss gesund und nicht reaktiv sein Testergebnisse für alle Tests auf Infektionskrankheiten, wie von staatlichen und bundesstaatlichen Vorschriften gefordert; Spender, die seropositiv auf Hepatitis und/oder Syphilis gescreent werden, müssen durch eine Beratung zu Infektionskrankheiten freigegeben werden Einverständniserklärung zur Entnahme peripherer Blutstammzellen oder Knochenmarkspender SPENDER: Syngene Spender sind nicht geeignet. SPENDER: Spender mit schlechtem peripheren venösen Zugang benötigen möglicherweise eine zentrale Venenkatheteranlage für die Stammzellapherese

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) (bei hämatologischen Malignomen)
• Karnofsky (Erwachsener) oder Lansky (für =< 16 Jahre) Leistungsstatus < 50 %
• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 40 % vorhergesagt, korrigiert für Hämoglobin und/oder alveoläre Ventilation
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % - Bilirubin >= 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Alkalische Phosphatase der Leber >= 3 x Obergrenze des Normalwertes
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) >= 3 x Obergrenze des Normalwertes
• Leberversagen der Klasse B und C des Kindes
• Berechnete Kreatinin-Clearance < 40 cc/min nach der modifizierten Cockroft-Gault-Formel für Erwachsene oder der Schwartz-Formel für Kinder
• Patienten, die die maximal zulässigen Dosen (gegeben in Fraktionen von 2 Gy oder Äquivalent) einer vorherigen Strahlentherapie an verschiedenen Organen wie folgt erhalten haben: * Mediastinum: Erwachsener -40, Pädiatrie (=<18 Jahre) - 21 * Herz: Erwachsener 36, Pädiatrie - 26 * Ganze Lunge(n): Erwachsener - 12, Pädiatrie - 10 * Dünndarm: Erwachsener - 46, Pädiatrie - 40 * Nieren: Erwachsener - 12, Pädiatrie - 10 * Ganze Leber: Erwachsener - 20, Pädiatrie - 20 * Wirbelsäule Nabelschnur: Erwachsener – 36, Pädiatrie – 36 * Ganzes Gehirn: Erwachsener 30, Pädiatrie – 30
• Patienten, die zuvor eine höhere als die zulässige Strahlendosis an einem kleinen Lungen-, Leber- und Gehirnvolumen erhalten haben, werden vom Radioonkologen untersucht, um festzustellen, ob der Patient für die Studie geeignet ist
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, aktive schwere Infektionen oder andere Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dieses Protokoll für den Patienten unangemessen gefährlich machen würden
• Humanes Immunschwächevirus (HIV) positiv
• Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Einschränkungen der allogenen Stammzelltransplantation basierend auf einem formalen psychosozialen Screening wahrscheinlich nicht einhalten werden
• Frau im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest