磷酸氟达拉滨、美法仑和低剂量全身照射后供体外周血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 组织学诊断表明血液恶性肿瘤或骨髓疾病

骨髓衰竭疾病：

• 获得性骨髓衰竭疾病包括再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)但是，如果有完全匹配的供体，再生障碍性贫血患者必须在至少一个周期的钙调磷酸酶抑制剂加抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 的标准免疫抑制治疗中失败 * PNH 患者不应有资格进行清髓性 HSCT
• 遗传性骨髓衰竭病症包括 Diamond-Blackfan 贫血、Shwachman-Diamond 综合征、Kostmann 综合征、先天性无巨核细胞性血小板减少症；范可尼贫血或相关染色体断裂综合征、先天性角化不良因脱氧核糖核酸 (DNA) 修复能力差而被排除在本研究之外先天性角化不良：通过使用常染色体显性先天性角化不良中的端粒酶 RNA 成分 (TERC) 基因突变或 X 连锁 DKC1 基因突变支持诊断
• 其他需要移植的非恶性血液学或免疫学疾病 * 定量或定性的先天性血小板疾病（包括但不限于先天性无巨核细胞减少症、桡骨缺如综合征、格兰兹曼血小板无力症） * 定量或定性的先天性中性粒细胞疾病（包括但不限于慢性肉芽肿性血小板增多症）病、先天性中性粒细胞减少症）*先天性原发性免疫缺陷综合征、Wiskott-Aldrich 综合征、CD40 配体缺陷、T 细胞缺陷）

急性白血病：

• 受试者必须不符合或不能接受传统的清髓性移植
• 至少一种标准联合化疗后耐药或复发的疾病或具有高复发风险的首次缓解患者 * 急性髓性白血病 (AML)
• 先前的骨髓增生异常综合征、继发性 AML、高危细胞遗传学异常或具有高危分子突变的正常细胞遗传学（例如，fms 样酪氨酸激酶 3 内部串联重复 [Flt3-ITD] 突变）* 急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• 高风险或标准风险 全部

慢性粒细胞白血病 (CML)：

• 不适合常规清髓性移植的慢性期（对伊马替尼和/或其他酪氨酸激酶抑制剂不耐受或无反应）、第二慢性期或加速期

骨髓增生和骨髓增生异常综合征 (MDS)：

• 具有中高风险特征的骨髓纤维化（有/无脾切除术）
• 晚期真性红细胞增多症对标准治疗无反应
• 具有较低国际预后评分系统 (IPSS) 中间 (Int)-2 或更高评分的 MDS
• IPSS 评分较低的 MDS Int-1 或以下具有严重的临床特征，例如严重的中性粒细胞减少症或血小板减少症或高风险染色体异常，例如 7 号单体
• 具有任何 IPSS 分数的二级 MDS
• 慢性粒单核细胞白血病

淋巴增生性疾病：

• 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、低级别非霍奇金淋巴瘤 (NHL)（复发或持续）氟达拉滨难治性或持续时间少于 6 个月或常规治疗疗程之间完全缓解 (CR)
• 多发性骨髓瘤（自体干细胞移植后的进展性疾病，既往自体干细胞移植后的串联同种异体移植）
• 华氏巨球蛋白血症（一种标准治疗方案失败）
• 高级别 NHL 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
• 不符合常规清髓性 HSCT 或失败的自体 HSCT
• 首次缓解的淋巴母细胞淋巴瘤，或小的非裂细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤：

• 接受和失败的一线治疗
• 失败或不符合自体移植的条件 DONOR：允许的人类白细胞抗原 (HLA) 匹配：相关捐赠者
• HLA A、B 或 DRB1 的单一抗原错配；无关的捐助者
• HLA A、B 或 C 的单个抗原错配，+/- A、B、V 或 DRB1 的额外单个等位基因水平错配
• 外周血干细胞 (PBSC) 剂量的最低目标是 2 x 10^6 CD34+ 细胞/kg 受体体重；骨髓剂量的最低目标是 1 x 10^8 个有核细胞/kg 受体体重
• 没有严重的不受控制的精神疾病
• 移植后 3 年内无预期需要化疗的伴随活动性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）
• 非孕妇和非哺乳期妇女； （具有生育潜力的女性或男性应同意使用有效的节育手段）
• 既往自体或同种异体移植失败的患者符合条件；但是，如果患者之前接受过自体或清髓性同种异体骨髓移植 (BMT)，则从这种降低强度的调节方案开始到最后一次移植之间必须至少间隔 90 天
• 自上次化疗、放疗和/或手术后至少 2 周
• 知情同意

供体：四个信息最丰富的 HLA 位点的相容性：

A、B、C 和 DRB1 对于降低 GVHD 风险和成功移植结果很重要； A、B、C 和 DRB1 基因座包含 8 个可能的等位基因（单倍型从每个父母那里继承）；另一个基因座 HLA-DQ 也被分型以确定单倍型并协助寻找相容的供体；然而，尚未证明 DQ 的不匹配与不良结果相关；高分辨率分子分型（在等位基因水平）现在是无关供体搜索的护理标准，并允许更好地改进搜索策略

捐赠者：匹配的相关捐赠者：

来自家庭成员的 A、B 或 DR 移植的单一抗原错配与较高的 GVHD 风险相关，但与在这 3 个区域的完全同一性相比，总体存活率相似；相关供体/受体对必须匹配 6 个 HLA 抗原中的 5 个（A、B、DRB1）

捐助者：无关的捐助者：

在评估无关供体移植的患者时，匹配度越高，发生GvHD的风险越低； A、B、C、DRB1 和 DQB1 基因座，包含 10 个可能的抗原（带有等位基因），将为所有不相关的移植进行分型；鉴于错配移植中 TRM 的风险较高，RIT 通常是降低风险的最佳方法；来自国家骨髓捐赠计划的数据可以在等位基因或抗原水平上估计供体-受体 HLA 不匹配的风险； HLA 不匹配导致的较高风险必须与移植团队的临床紧迫性和患者风险相平衡；目前，DQB1 的抗原水平不匹配不会影响结果，不会用于供体选择的匹配目的；因此，所需的匹配将在 HLA A、B、C 和 DRB1（8 个位点）；对于此协议，HLA A、B、C 的单个抗原错配，有或没有额外的单个等位基因水平错配，均可参与此协议，用于自愿无关的捐赠者（血液或骨髓） 捐赠者：捐赠者必须健康且无反应州和联邦法规要求的所有传染病化验的测试结果；肝炎和/或梅毒筛查血清阳性的捐献者必须通过传染病咨询确认外周血干细胞采集或骨髓采集的知情同意书

排除标准：

• 不受控制的中枢神经系统 (CNS) 疾病（针对血液系统恶性肿瘤）
• Karnofsky（成人）或 Lansky（=< 16 岁）表现状态 < 50%
• 肺一氧化碳扩散能力 (DLCO) < 40% 预测值，针对血红蛋白和/或肺泡通气量进行了校正
• 左心室射血分数 < 40% - 胆红素 >= 3 X 正常上限
• 肝脏碱性磷酸酶 >= 3 x 正常上限
• 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) >= 3 x 正常上限
• 儿童B级和C级肝功能衰竭
• 根据成人的改良 Cockroft-Gault 公式或儿科的 Schwartz 公式计算的肌酐清除率 < 40 cc/min
• 曾接受以下各种器官最大允许剂量（以 2 Gy 分次给予或等效剂量）的先前放射治疗的患者：* 纵隔：成人 -40，儿童（=<18 岁）- 21 * 心脏：成人 36，儿童- 26 * 全肺：成人 - 12，儿童 - 10 * 小肠：成人 - 46，儿童 - 40 * 肾脏：成人 - 12，儿童 - 10 * 全肝：成人 - 20，儿童 - 20 * 脊髓脐带：成人 - 36，儿童 - 36 * 全脑：成人 30，儿童 - 30
• 先前接受过小肺、肝脏和脑体积的辐射剂量高于允许剂量的患者，将由放射肿瘤学家进行评估，以确定患者是否符合研究条件
• 不受控制的糖尿病、心血管疾病、活动性严重感染或治疗医师认为会使该方案对患者产生不合理危险的其他情况
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
• 根据正式的心理社会筛查，治疗医师认为不太可能遵守同种异体干细胞移植限制的患者
• 妊娠试验阳性的育龄女性