Fludarabin-fosfat, melfalan och lågdosbestrålning av hela kroppen följt av transplantation av perifer blodstamcell från donator vid behandling av patienter med hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• Diagnos av en histologisk dokumenterad hematologisk malignitet eller märgstörning

BENMÄRGSFULLSÖKNINGAR:

• Förvärvad benmärgssvikt inkluderar aplastisk anemi, paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) * Primär allogen HSCT är lämplig för utvalda patienter med svår aplastisk anemi; dock måste patienter med aplastisk anemi ha misslyckats med minst en cykel av standard immunsuppressiv behandling med kalcineurin-hämmare plus anti-tymocytglobulin (ATG) om en fullt matchad donator finns tillgänglig * Patienter med PNH bör inte vara berättigade till en myeloablativ HSCT
• Ärftliga störningar i benmärgssvikt inkluderar Diamond-Blackfan Anemi, Shwachman-Diamond Syndrome, Kostmann Syndrome, medfödd amegakaryocytisk trombocytopeni; Fanconi-anemi eller relaterat kromosombrottssyndrom, Dyskeratosis Congenital exkluderas från denna studie på grund av deras dåliga reparationskapacitet för deoxiribonukleinsyra (DNA) * Fanconi-anemi eller relaterat kromosombrottssyndrom: positiv kromosombrottsanalys med diepoxibutan (DEB) eller mitomycin C om tillämpligt Dyskeratosis Congenita: diagnos stöds genom att använda antingen telomeras-RNA-komponent (TERC) genmutation i autosomalt dominant Dyskeratosis Congenita eller X-länkad DKC1-genmutation
• Andra icke-maligna hematologiska eller immunologiska störningar som kräver transplantation * Kvantitativa eller kvalitativa medfödda blodplättsrubbningar (inklusive men inte begränsade till medfödd amegakaryocytopeni, absent-radii syndrom, Glanzmanns trombasteni) * Kvantitativa eller kvalitativa medfödda störningar (medfödda men inte begränsade till graninomultrofila men inte begränsade till graninomultrofila störningar) sjukdom, medfödd neutropeni) *Medfödd primärt immunbristsyndrom, Wiskott-Aldrichs syndrom, CD40-ligandbrist, T-cellsbrist)

AKUT LEUKEMIER:

• Försökspersoner måste vara olämpliga för eller oförmögna att få en konventionell myeloablativ transplantation
• Resistent eller återkommande sjukdom efter minst en vanlig kombinationskemoterapi ELLER första remissionspatienter med hög risk för återfall * Akut myeloid leukemi (AML)
• förekommande myelodysplastiskt syndrom, sekundär AML, högrisk cytogenetiska abnormiteter eller normal cytogenetik med högriskmolekylära mutationer (t.ex. fms-liknande tyrosinkinas3-intern tandemduplikation [Flt3-ITD] mutation) * Akut lymfatisk leukemi (ALL)
• hög eller standardrisk ALLA

KRONISK MYELOID LEUKEMIA (KML):

• Kronisk fas (intolerant eller svarar inte på imatinib och/eller andra tyrosinkinashämmare), andra kroniska fasen eller accelererad fas som inte är lämpliga för konventionell myeloablativ transplantation

MYELOPROLIFERATIVT OCH MYELODYSPLASTISKT SYNDROM (MDS):

• Myelofibros (med/utan splenektomi) med intermediära till högriskegenskaper
• Avancerad polycytemi vera eller svarar på standardterapi
• MDS med lägre International Prognostic Scoring System (IPSS) poäng på mellanliggande (Int)-2 eller högre
• MDS med lägre IPSS-poäng Int-1 eller lägre med allvarliga kliniska egenskaper som svår neutropeni eller trombocytopeni eller högriskkromosomavvikelser som monosomi 7
• Sekundär MDS med alla IPSS-poäng
• Kronisk myelomonocytisk leukemi

LYMFOPROLIFERATIV SJUKDOM:

• Kronisk lymfatisk leukemi (KLL), låggradigt icke-Hodgkin-lymfom (NHL) (återkommande eller ihållande) fludarabin refraktär eller med mindre än 6 månaders varaktighet eller fullständig remission (CR) mellan behandlingskurerna med konventionell terapi
• Multipelt myelom (progressiv sjukdom efter autolog stamcellstransplantation, tandem allogen transplantation efter tidigare autolog stamcellstransplantation)
• Waldenströms makroglobulinemi (misslyckades med en standardkur)
• Höggradigt NHL och diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)
• Inte kvalificerad för konventionell myeloablativ HSCT ELLER misslyckad autolog HSCT
• Lymfom för första remission, eller små, icke-klyvda celllymfom eller mantelcellslymfom

HODGKIN LYMFOM:

• Fick och misslyckades frontlinjeterapi
• Misslyckades eller var inte kvalificerade för autolog transplantation GIVARE: Tillåten human leukocytantigen (HLA) matchning: relaterade donatorer
• enkel antigen felparning vid HLA A, B eller DRB1; icke-närstående givare
• en enkel antigenfelmatchning vid HLA A, B eller C, +/- ytterligare felmatchning på enkel allelnivå vid A, B, V eller DRB1
• Minsta mål för perifert blodstamcellsdos (PBSC) är 2 x 10^6 CD34+-celler/kg mottagarvikt; minsta mål för märgdosen är 1 x 10^8 kärnceller/kg mottagarvikt
• Ingen allvarlig okontrollerad psykiatrisk sjukdom
• Ingen samtidig aktiv malignitet som skulle förväntas kräva kemoterapi inom 3 år efter transplantationen (annat än icke-melanom hudcancer)
• Icke-gravid och icke-ammande kvinna; (kvinnor eller män med reproduktionspotential bör gå med på att använda ett effektivt preventivmedel)
• Patienter som har misslyckats med en tidigare autolog eller allogen transplantation är berättigade; minst 90 dagar måste dock ha förflutit mellan starten av denna konditioneringsregim med reducerad intensitet och den senaste transplantationen om patienten tidigare haft en autolog eller myeloablativ allogen benmärgstransplantation (BMT)
• Minst 2 veckor sedan tidigare kemoterapi, strålbehandling och/eller operation
• Informerat samtycke

GIVARE: Kompatibilitet på de fyra mest informativa HLA-ställena:

A, B, C och DRB1 är viktiga för att minska risken för GVHD och framgångsrika transplantationsresultat; A-, B-, C- och DRB1-loci innefattar 8 möjliga alleler (en haplotyp ärvs från varje förälder); ytterligare ett lokus, HLA-DQ, skrivs också för att fastställa haplotyper och hjälpa till i sökandet efter en kompatibel donator; dock har missmatchning vid DQ inte visats vara associerad med negativa resultat; högupplöst molekylär typning (på allelnivå) är nu standarden för vård av icke-relaterade donatorsökningar och möjliggör en större förfining av sökstrategin

GIVARE: Matchad relaterad givare:

en enstaka antigenfelmatchning vid A, B eller DR-transplantationen från en familjemedlem är associerad med en högre risk för GVHD men liknande total överlevnad jämfört med full identitet i dessa 3 regioner; relaterade donator-/mottagarepar måste matchas vid 5 av 6 HLA-antigener (A, B, DRB1)

GIVARE: Orelaterad givare:

Vid utvärdering av patienter för icke-relaterad donatortransplantation, ju högre grad av matchning, desto lägre risk för GvHD; A-, B-, C-, DRB1- och DQB1-loci, innefattande 10 möjliga antigener (med alleler), kommer att typas för alla orelaterade transplantationer; med tanke på den högre risken för TRM vid felaktiga transplantationer är RIT ofta det bästa sättet att minska risken; data från National Marrow Donor Program gör det möjligt att uppskatta risken för HLA-felmatchning mellan donator och mottagare på allel- eller antigennivå; den högre risken från HLA-felmatchning måste balanseras mot den kliniska brådskan och patientens risk av transplantationsteamet; vid denna tidpunkt påverkar inte antigennivåfelmatchningar vid DQB1 resultaten och kommer inte att användas för matchningsändamål för donatorurval; sålunda kommer matchningen som krävs att vara vid HLA A, B, C och DRB1 (8 loci); för detta protokoll kan en enstaka antigenfelmatchning vid HLA A, B, C, med eller utan ytterligare enstaka allelnivåfelmatchning delta i detta protokoll för frivilliga icke-relaterade donatorer (blod eller märg) GIVARE: Donator måste vara frisk och ha icke-reaktiv testresultat för alla infektionssjukdomsanalyser som krävs av statliga och federala bestämmelser; donatorer som screenar seropositiva för hepatit och/eller syfilis måste rensas genom infektionssjukdomskonsultation GIVARE: Donator får inte ha någon okontrollerad hjärt-lung-, njur-, endokrin-, lever- eller psykiatrisk sjukdom för att göra donationen osäker GIVARE: Donatorn (eller förälder i minderårig) informerat samtycke för insamling av stamceller från perifert blod eller insamling av benmärg GIVARE: Syngena donatorer är inte berättigade GIVARE: Donatorer som har dålig åtkomst till perifer ven, kan behöva placeras centrala venlinjerna för stamcellsaferes

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) (för hematologiska maligniteter)
• Karnofsky (vuxen) eller Lansky (för =< 16 år) prestationsstatus < 50 %
• Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) < 40 % förutspådd, korrigerad för hemoglobin och/eller alveolär ventilation
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 40 % - Bilirubin >= 3 X övre normalgräns
• Alkaliskt fosfatas i levern >= 3 x övre normalgräns
• Serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas (SGOT) eller serum glutamin pyruvat transaminas (SGPT) >= 3 x övre normalgräns
• Barns klass B och C leversvikt
• Beräknat kreatininclearance < 40 cc/min med den modifierade Cockroft-Gault-formeln för vuxna eller Schwartz-formeln för pediatrik
• Patienter som har fått maximalt tillåtna doser (givna i 2 Gy-fraktioner eller motsvarande) av tidigare strålbehandling till olika organ enligt följande: * Mediastinum: vuxen -40, pediatrisk (=<18 år) - 21 * Hjärta: vuxen 36, pediatrisk - 26 * Hela lungor: vuxen - 12, pediatrisk - 10 * Tunntarm: vuxen - 46, pediatrisk - 40 * Njurar: vuxen - 12, pediatrisk - 10 * Hel lever: vuxen - 20, pediatrisk - 20 * Spinal sladd: vuxen - 36, pediatrisk - 36 * Hela hjärnan: vuxen 30, pediatrisk - 30
• Patienter som tidigare har fått en högre dos än tillåten strålning till en liten lung-, lever- och hjärnvolym kommer att utvärderas av strålningsonkologen för att avgöra om patienten är berättigad till studien
• Okontrollerad diabetes mellitus, hjärt-kärlsjukdom, aktiv allvarlig infektion eller annat tillstånd som enligt behandlande läkare skulle göra detta protokoll oskäligt farligt för patienten
• Humant immunbristvirus (HIV) positivt
• Patienter som enligt den behandlande läkarens uppfattning sannolikt inte kommer att följa restriktionerna för allogen stamcellstransplantation baserad på formell psykosocial screening
• Kvinna i fertil ålder med positivt graviditetstest