For å vurdere interaksjonen mellom sunitinib og ketokonazol for å redusere dosen og kostnadene for sunitinib

Sunitinib er en ATP-konkurrerende tyrosinkinasehemmer av flere membranreseptorer inkludert VEGFR-1, -2 og -3, PDGFR-α og -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 og RET. Gjennom denne molekylære virkemåten er sunitinib i stand til å unngå tumoral angiogenese og spredning. Sunitinib er allerede godkjent av FDA, EMEA og AEMPS for behandling av pasienter med metastatiske nyrecellekarsinomer og de med metastatiske gastrointestinale stromale svulster (GIST) med progresjon eller intoleranse mot imatinib.

Suntinib har nylig rapportert å være overlegen enn placebo når det gjelder responsrate (9,3 % vs. 0 %; p<0,05), progresjonsfri overlevelse (11,4 vs. 5,5 måneder; HR 0,41;p<0,05), og total overlevelse (HR 0,40;p<0,05) når det administreres i en fase 3-studie til pasienter med avanserte nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen (NET).

Sunitinib er et dyrt medikament som tapper budsjettet til det offentlige helsevesenet, derfor krever det en rasjonell medikamentbruk.

Sunitinib metaboliseres av CYP3A4, som tilhører P450 cytokromsystemet i leveren. Mesteparten av stoffet elimineres i feces og kun 16 % via urin. Sunitinib har ingen mateffekt når det tas sammen med måltider. Farmakokinetikkparametere skilte seg ikke mellom kreftpasienter og friske frivillige.

Houk et al. Viste at arealet under kurven for plasmakonsentrasjon av sunitinib og dets aktive metabolitt korrelerte med klinisk utfall. Med andre ord, jo høyere plasmakonsentrasjonsareal under kurven de høyeste ratene for radiologisk respons, progresjonsfri og total overlevelse.

Ketokonazol er et soppdrepende medikament som hemmer CY3A4 og induserer en økning av maksimale plasmanivåer av andre legemidler som administreres samtidig og som metaboliseres av det samme systemet. I merkingsarket til sunitinib sies det at ketokonazol induserte en 49 % og 51 % økning av plasmatisk sunitinib Cmax y AUC0-∞ når begge legemidlene ble administrert sammen. Dette faktum gjør at etterforskerne foreslår at ved å administrere begge legemidlene samtidig kan etterforskerne redusere sunitinib-dosen ved en lavere metabolisering med lignende plasmakonsentrasjon. Dosereduksjonen vil påvirke legemiddelkostnadene.

Her foreslår etterforskerne å bestemme den mest optimale kombinasjonsdosen av sunitinib (25 mg eller 37,5 mg) og ketokonazol (200 mg eller 400 mg) der etterforskerne kan ha plasmatiske bioekvivalente konsentrasjoner sammenlignet med enkeltdose av sunitinib 50 mg.

Hver frivillig vil bli tildelt en behandlingsarm (arm A og arm B). Frivillige inkludert i arm A vil ta: sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + ketokonazol 200 mg og sunitinib 37,5 mg + 400 mg ketokonazol. Frivillige inkludert i arm B vil ta: sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + ketokonazol 200 mg og sunitinib 25 mg + 400 mg ketokonazol