Att bedöma interaktionen mellan Sunitinib och Ketokonazol för att minska dosen och kostnaden för Sunitinib

Sunitinib är en ATP-kompetitiv tyrosinkinashämmare av flera membranreceptorer inklusive VEGFR-1, -2 och -3, PDGFR-α och -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 och RET. Genom detta molekylära verkningssätt kan sunitinib undvika tumörangiogenes och proliferation. Sunitinib är redan godkänt av FDA, EMEA och AEMPS för behandling av patienter med metastaserande njurcellscancer och de med metastaserande gastrointestinala stromala tumörer (GIST) med progression eller intolerans mot imatinib.

Suntinib har nyligen rapporterats vara överlägsen placebo när det gäller svarsfrekvens (9,3 % vs. 0 %; p<0,05), progressionsfri överlevnad (11,4 vs. 5,5 månader; HR 0,41; p<0,05), och total överlevnad (HR 0,40;p<0,05) när det administreras i en fas 3-studie till patienter med avancerade pankreatiska neuroendokrina tumörer (NET).

Sunitinib är ett dyrt läkemedel som dränerar budgeten för det offentliga hälsosystemet, därför kräver det en rationell droganvändning.

Sunitinib metaboliseras av CYP3A4, som tillhör P450 cytokromsystemet i levern. Det mesta av läkemedlet elimineras i avföring och endast 16 % via urin. Sunitinib har ingen mateffekt när det tas i samband med måltid. Farmakokinetiska parametrar skilde sig inte mellan cancerpatienter och friska frivilliga.

Houk et al. Visade att arean under kurvan för plasmakoncentrationen av sunitinib och dess aktiva metabolit korrelerade med kliniskt utfall. Med andra ord, ju högre plasmakoncentrationsarea under kurvan de högsta frekvenserna av radiologisk respons, progressionsfri och total överlevnad.

Ketokonazol är ett svampdödande läkemedel som hämmar CY3A4 och inducerar en förhöjning av maximala plasmanivåer av andra läkemedel som administreras samtidigt och som metaboliseras av samma system. I märkningsbladet för sunitinib sägs det att ketokonazol inducerade en 49% och 51% ökning av plasmatiskt sunitinib Cmax y AUC0-∞ när båda läkemedlen administrerades samtidigt. Detta faktum gör att utredarna föreslår att utredarna genom att administrera båda läkemedlen samtidigt skulle kunna minska sunitinibdosen genom en lägre metabolisering med liknande plasmakoncentration. Dosminskningen skulle påverka läkemedelskostnaden.

Här föreslår utredarna att bestämma den mest optimala kombinationsdosen av sunitinib (25 mg eller 37,5 mg) och ketokonazol (200 mg till 400 mg) med vilken utredarna skulle kunna ha plasmatiska bioekvivalenta koncentrationer jämfört med en enkeldos av sunitinib 50 mg.

Varje volontär kommer att tilldelas en behandlingsarm (arm A och arm B). Frivilliga som ingår i arm A kommer att ta: sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + ketokonazol 200 mg och sunitinib 37,5 mg + 400 mg ketokonazol. Frivilliga som ingår i arm B kommer att ta: sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + ketokonazol 200 mg och sunitinib 25 mg + 400 mg ketokonazol