At vurdere interaktionen mellem Sunitinib og Ketoconazol for at reducere dosis og omkostninger ved Sunitinib

Sunitinib er en ATP-kompetitiv tyrosinkinasehæmmer af adskillige membranreceptorer, herunder VEGFR-1, -2 og -3, PDGFR-α og -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 og RET. Gennem denne molekylære virkemåde er sunitinib i stand til at undgå tumoral angiogenese og proliferation. Sunitinib er allerede godkendt af FDA, EMEA og AEMPS til behandling af patienter med metastatiske nyrecellekarcinomer og dem med metastatiske gastrointestinale stromale tumorer (GIST) med progression eller intolerance over for imatinib.

Suntinib har for nylig rapporteret at være overlegen end placebo med hensyn til responsrate (9,3 % vs. 0 %; p<0,05), progressionsfri overlevelse (11,4 vs. 5,5 måneder; HR 0,41; p<0,05), og samlet overlevelse (HR 0,40;p<0,05) når det administreres i et fase 3-forsøg til patienter med fremskredne pancreas neuroendokrine tumorer (NET).

Sunitinib er et dyrt lægemiddel, der dræner budgettet for det offentlige sundhedssystem, derfor kræver det en rationel stofbrug.

Sunitinib metaboliseres af CYP3A4, der tilhører P450 cytokromsystemet i leveren. Det meste af lægemidlet udskilles i fæces og kun 16 % via urinen. Sunitinib har ingen fødevareeffekt, når det tages sammen med et måltid. Farmakokinetiske parametre var ikke forskellige mellem cancerpatienter og raske frivillige.

Houk et al. Viste, at arealet under kurven for plasmakoncentration af sunitinib og dets aktive metabolit korrelerede med det kliniske resultat. Med andre ord, jo højere plasmakoncentrationsareal under kurven de højeste rater af radiologisk respons, progressionsfri og samlede overlevelsesrater.

Ketoconazol er et svampedræbende lægemiddel, der hæmmer CY3A4, hvilket inducerer en forhøjelse af maksimale plasmaniveauer af andre lægemidler, der administreres samtidigt, og som metaboliseres af det samme system. I mærkningsarket for sunitinib siges det, at ketoconazol inducerede en stigning på 49% og 51% af plasmatisk sunitinib Cmax y AUC0-∞, når begge lægemidler blev administreret sammen. Dette faktum gør, at investigatorerne foreslår, at investigatorerne ved at administrere begge lægemidler samtidigt kunne reducere sunitinib-dosis ved en lavere metabolisering med ens plasmakoncentration. Dosisreduktionen vil påvirke lægemiddelomkostningerne.

Her foreslår efterforskerne at bestemme den mest optimale kombinationsdosis af sunitinib (25 mg eller 37,5 mg) og ketoconazol (200 mg eller 400 mg), hvormed efterforskerne kunne have plasmatiske bioækvivalente koncentrationer sammenlignet med enkeltdosis af sunitinib 50 mg.

Hver frivillig vil blive tilknyttet en behandlingsarm (arm A og arm B). Frivillige inkluderet i arm A vil tage: sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + ketoconazol 200 mg og sunitinib 37,5 mg + 400 mg ketoconazol. Frivillige inkluderet i arm B vil tage: sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + ketoconazol 200 mg og sunitinib 25 mg + 400 mg ketoconazol