Bewertung der Wechselwirkung zwischen Sunitinib und Ketoconazol zur Reduzierung der Dosis und der Kosten von Sunitinib

Sunitinib ist ein ATP-kompetitiver Tyrosinkinase-Inhibitor mehrerer Membranrezeptoren, einschließlich VEGFR-1, -2 und -3, PDGFR-α und -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 und RET. Durch diese molekulare Wirkungsweise ist Sunitinib in der Lage, tumorale Angiogenese und Proliferation zu vermeiden. Sunitinib ist bereits von der FDA, EMEA und AEMPS für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und Patienten mit metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) mit Progression oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib zugelassen.

Kürzlich wurde berichtet, dass Suntinib Placebo hinsichtlich Ansprechrate (9,3 % vs. 0 %; p < 0,05), progressionsfreiem Überleben (11,4 vs. 5,5 Monate; HR 0,41; p < 0,05), und Gesamtüberleben (HR 0,40; p < 0,05) bei Verabreichung in einer Phase-3-Studie an Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NETs) der Bauchspeicheldrüse.

Sunitinib ist ein teures Medikament, das das Budget des öffentlichen Gesundheitssystems erschöpft und daher einen rationalen Medikamentengebrauch erfordert.

Sunitinib wird durch CYP3A4 metabolisiert, das zum Cytochromsystem P450 in der Leber gehört. Der größte Teil des Arzneimittels wird mit den Fäzes und nur 16 % mit dem Urin ausgeschieden. Sunitinib hat keine Nahrungswirkung, wenn es zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Pharmakokinetische Parameter unterschieden sich nicht zwischen Krebspatienten und gesunden Probanden.

Houket al. Zeigte, dass die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten mit dem klinischen Ergebnis korrelierte. Mit anderen Worten, der höhere Plasmakonzentrationsbereich unter der Kurve weist die höchsten Raten des radiologischen Ansprechens, der progressionsfreien und der Gesamtüberlebensraten auf.

Ketoconazol ist ein Antimykotikum, das CY3A4 hemmt und eine Erhöhung der Spitzenplasmaspiegel anderer Arzneimittel induziert, die gleichzeitig verabreicht werden und durch dasselbe System metabolisiert werden. In der Packungsbeilage von Sunitinib wird angegeben, dass Ketoconazol einen Anstieg der Cmax von Sunitinib im Plasma y AUC0-∞ um 49 % bzw. 51 % induzierte, wenn beide Arzneimittel zusammen verabreicht wurden. Diese Tatsache führt dazu, dass die Forscher vermuten, dass die Forscher durch die gleichzeitige Verabreichung beider Medikamente die Sunitinib-Dosis durch eine geringere Metabolisierung bei ähnlicher Plasmakonzentration reduzieren könnten. Die Dosisreduktion würde sich auf die Arzneimittelkosten auswirken.

Hier schlagen die Forscher vor, die optimalste Kombinationsdosis von Sunitinib (25 mg oder 37,5 mg) und Ketoconazol (200 mg oder 400 mg) zu bestimmen, mit der die Forscher im Vergleich zu einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib bioäquivalente Plasmakonzentrationen erzielen könnten.

Jeder Freiwillige wird einem Behandlungsarm (Arm A und Arm B) zugeordnet. Freiwillige in Arm A nehmen Folgendes ein: Sunitinib 50 mg, Sunitinib 37,5 mg + Ketoconazol 200 mg und Sunitinib 37,5 mg + 400 mg Ketoconazol. Freiwillige in Arm B nehmen Folgendes ein: Sunitinib 50 mg, Sunitinib 25 mg + Ketoconazol 200 mg und Sunitinib 25 mg + 400 mg Ketoconazol