Avaliar a interação entre sunitinibe e cetoconazol para reduzir a dose e o custo do sunitinibe

O sunitinibe é um inibidor de tirosina quinase competitivo de ATP de vários receptores de membrana, incluindo VEGFR-1, -2 e -3, PDGFR-α e -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 e RET. Por meio desse modo de ação molecular, o sunitinibe é capaz de evitar a angiogênese e proliferação tumoral. Sunitinib já está aprovado pela FDA, EMEA e AEMPS para o tratamento de pacientes com carcinomas de células renais metastáticos e aqueles com tumores estromais gastrointestinais metastáticos (GIST) com progressão ou intolerância ao imatinib.

Suntinib recentemente relatou ser superior ao placebo em termos de taxa de resposta (9,3% vs. 0%; p<0,05), sobrevida livre de progressão (11,4 vs. 5,5 meses; HR 0,41;p<0,05), e sobrevida global (HR 0,40;p<0,05) quando administrado em um estudo de fase 3 a pacientes com tumores neuroendócrinos (TNEs) pancreáticos avançados.

O sunitinibe é um medicamento caro que drena o orçamento do sistema público de saúde, portanto exige um uso racional do medicamento.

Sunitinib é metabolizado pelo CYP3A4, que pertence ao sistema citocromo P450 no fígado. A maior parte da droga é eliminada nas fezes e apenas 16% pela urina. Sunitinib não tem efeito alimentar quando tomado com as refeições. Os parâmetros farmacocinéticos não diferiram entre pacientes com câncer e voluntários saudáveis.

Houk et ai. Mostrou que a área sob a curva da concentração plasmática de sunitinibe e seu metabólito ativo se correlacionou com o resultado clínico. Em outras palavras, quanto maior a área de concentração plasmática sob a curva, maiores as taxas de resposta radiológica, livre de progressão e taxas de sobrevida global.

O cetoconazol é um fármaco antifúngico que inibe o CY3A4 induzindo uma elevação dos níveis plasmáticos máximos de outros fármacos administrados simultaneamente e que são metabolizados pelo mesmo sistema. Na folha de rotulagem do sunitinib é dito que o cetoconazol induziu um aumento de 49% e 51% da Cmax y AUC0-∞ plasmática do sunitinib quando ambas as drogas foram administradas juntas. Este fato faz com que os investigadores proponham que, ao administrar ambas as drogas simultaneamente, os investigadores poderiam reduzir a dose de sunitinibe por uma metabolização menor com concentração plasmática semelhante. A redução da dose teria impacto no custo do medicamento.

Aqui, os investigadores propõem determinar a dose de combinação ideal de sunitinib (25 mg ou 37,5 mg) e cetoconazol (200 mg ou 400 mg) pela qual os investigadores poderiam ter concentrações bioequivalentes plasmáticas em comparação com uma dose única de sunitinib 50 mg.

Cada voluntário será designado para um braço de tratamento (Braço A e Braço B). Os voluntários incluídos no Grupo A tomarão: sunitinibe 50 mg, sunitinibe 37,5 mg + cetoconazol 200 mg e sunitinibe 37,5 mg + 400 mg cetoconazol. Os voluntários incluídos no Grupo B tomarão: sunitinibe 50 mg, sunitinibe 25 mg + cetoconazol 200 mg e sunitinibe 25 mg + 400 mg cetoconazol