Évaluer l'interaction entre le sunitinib et le kétoconazole pour réduire la dose et le coût du sunitinib

Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase compétitif pour l'ATP de plusieurs récepteurs membranaires, notamment VEGFR-1, -2 et -3, PDGFR-α et -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 et RET. Grâce à ce mode d'action moléculaire, le sunitinib est capable d'éviter l'angiogenèse et la prolifération tumorales. Le sunitinib est déjà approuvé par la FDA, l'EMEA et l'AEMPS pour le traitement des patients atteints de carcinomes à cellules rénales métastatiques et de ceux atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales métastatiques (GIST) avec progression ou intolérance à l'imatinib.

Le suntinib s'est récemment révélé supérieur au placebo en termes de taux de réponse (9,3 % contre 0 % ; p<0,05), de survie sans progression (11,4 contre 5,5 mois ; HR 0,41 ;p<0,05), et survie globale (HR 0,40 ; p<0,05) lorsqu'il est administré dans le cadre d'un essai de phase 3 à des patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (TNE).

Le sunitinib est un médicament coûteux qui draine le budget du système public de santé donc il exige un usage rationnel du médicament.

Le sunitinib est métabolisé par le CYP3A4, qui appartient au système du cytochrome P450 dans le foie. La majeure partie du médicament est éliminée dans les fèces et seulement 16 % par l'urine. Le sunitinib n'a aucun effet alimentaire lorsqu'il est pris avec les repas. Les paramètres pharmacocinétiques ne différaient pas entre les patients cancéreux et les volontaires sains.

Houk et al. A montré que l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du sunitinib et de son métabolite actif était corrélée au résultat clinique. En d'autres termes, plus la zone de concentration plasmatique sous la courbe est élevée, plus les taux de réponse radiologique, de survie sans progression et de survie globale sont élevés.

Le kétoconazole est un médicament antifongique qui inhibe le CY3A4 induisant une élévation des concentrations plasmatiques maximales d'autres médicaments administrés simultanément et qui sont métabolisés par le même système. Dans la feuille d'étiquetage du sunitinib, il est indiqué que le kétoconazole a induit une augmentation de 49 % et 51 % de la Cmax plasmatique du sunitinib et de l'ASC0-∞ lorsque les deux médicaments ont été administrés ensemble. Ce fait fait que les chercheurs proposent qu'en administrant les deux médicaments simultanément, les chercheurs pourraient réduire la dose de sunitinib par une métabolisation plus faible avec une concentration plasmatique similaire. La réduction de la dose aurait un impact sur le coût des médicaments.

Ici, les enquêteurs proposent de déterminer la dose d'association la plus optimale de sunitinib (25 mg ou 37,5 mg) et de kétoconazole (200 mg ou 400 mg) par laquelle les enquêteurs pourraient avoir des concentrations plasmatiques bioéquivalentes par rapport à une dose unique de sunitinib de 50 mg.

Chaque volontaire sera affecté à un bras de traitement (bras A et bras B). Les volontaires inclus dans le bras A prendront : sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + kétoconazole 200 mg et sunitinib 37,5 mg + 400 mg de kétoconazole. Les volontaires inclus dans le bras B prendront : sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + kétoconazole 200 mg et sunitinib 25 mg + 400 mg de kétoconazole