Evaluar la interacción entre sunitinib y ketoconazol para reducir la dosis y el costo de sunitinib

Sunitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa competitivo de ATP de varios receptores de membrana, incluidos VEGFR-1, -2 y -3, PDGFR-α y -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 y RET. A través de este modo de acción molecular, sunitinib es capaz de evitar la angiogénesis y proliferación tumoral. Sunitinib ya está aprobado por la FDA, EMEA y AEMPS para el tratamiento de pacientes con carcinomas metastásicos de células renales y aquellos con tumores metastásicos del estroma gastrointestinal (GIST) con progresión o intolerancia a imatinib.

Suntinib ha informado recientemente que es superior al placebo en términos de tasa de respuesta (9,3 % frente a 0 %; p<0,05), supervivencia libre de progresión (11,4 frente a 5,5 meses; HR 0,41; p<0,05), y supervivencia global (HR 0,40; p<0,05) cuando se administra en un ensayo de fase 3 a pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (NET) avanzados.

Sunitinib es un fármaco caro que drena el presupuesto del sistema público de salud por lo que exige un uso racional del fármaco.

Sunitinib es metabolizado por CYP3A4, que pertenece al sistema de citocromo P450 en el hígado. La mayor parte del fármaco se elimina por las heces y sólo el 16% por la orina. Sunitinib no tiene efecto alimentario cuando se toma con las comidas. Los parámetros farmacocinéticos no difirieron entre pacientes con cáncer y voluntarios sanos.

Houk et al. Demostró que el área bajo la curva de la concentración plasmática de sunitinib y su metabolito activo se correlacionó con el resultado clínico. En otras palabras, a mayor área de concentración plasmática bajo la curva, mayores tasas de respuesta radiológica, supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

El ketoconazol es un fármaco antifúngico que inhibe el CY3A4 induciendo una elevación de los niveles plasmáticos máximos de otros fármacos administrados simultáneamente y que son metabolizados por el mismo sistema. En la ficha técnica de sunitinib se dice que ketoconazol indujo un aumento del 49% y 51% de la Cmax y AUC0-∞ de sunitinib plasmático cuando ambos fármacos se administraron juntos. Este hecho hace que los investigadores propongan que mediante la administración simultánea de ambos fármacos podrían reducir la dosis de sunitinib mediante una menor metabolización con una concentración plasmática similar. La reducción de dosis impactaría en el costo de los medicamentos.

Aquí, los investigadores proponen determinar la dosis combinada más óptima de sunitinib (25 mg o 37,5 mg) y ketoconazol (200 mg o 400 mg) mediante la cual los investigadores podrían tener concentraciones bioequivalentes plasmáticas en comparación con una dosis única de 50 mg de sunitinib.

Cada voluntario será asignado a un brazo de tratamiento (Brazo A y Brazo B). Los voluntarios incluidos en el Brazo A tomarán: sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + ketoconazol 200 mg y sunitinib 37,5 mg + 400 mg de ketoconazol. Los voluntarios incluidos en el Brazo B tomarán: sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + ketoconazol 200 mg y sunitinib 25 mg + 400 mg de ketoconazol