Оценить взаимодействие между сунитинибом и кетоконазолом для снижения дозы и стоимости сунитиниба

Сунитиниб является АТФ-конкурентным ингибитором тирозинкиназы нескольких мембранных рецепторов, включая VEGFR-1, -2 и -3, PDGFR-α и -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 и RET. Благодаря такому молекулярному способу действия сунитиниб способен предотвращать опухолевой ангиогенез и пролиферацию. Сунитиниб уже одобрен FDA, EMEA и AEMPS для лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и пациентов с метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST) с прогрессированием или непереносимостью иматиниба.

Недавно сообщалось, что сунтиниб превосходит плацебо по частоте ответа (9,3% против 0%; p<0,05), выживаемости без прогрессирования заболевания (11,4 против 5,5 месяцев; HR 0,41; p<0,05), и общая выживаемость (HR 0,40; p<0,05) при введении в исследовании фазы 3 пациентам с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭО).

Сунитиниб является дорогостоящим препаратом, истощающим бюджет государственной системы здравоохранения, поэтому требует рационального использования препарата.

Сунитиниб метаболизируется CYP3A4, относящимся к системе цитохрома Р450 в печени. Большая часть препарата выводится с фекалиями и только 16% с мочой. Сунитиниб не оказывает влияния на пищу при приеме во время еды. Показатели фармакокинетики не различались между онкологическими больными и здоровыми добровольцами.

Хоук и др. Показано, что площадь под кривой плазматической концентрации сунитиниба и его активного метаболита коррелировала с клиническим исходом. Другими словами, чем выше площадь концентрации в плазме под кривой, тем выше частота радиологического ответа, безрецидивная и общая выживаемость.

Кетоконазол является противогрибковым препаратом, который ингибирует CY3A4, вызывая повышение пиковых уровней в плазме других препаратов, вводимых одновременно и метаболизирующихся в той же системе. В инструкции по применению сунитиниба указано, что кетоконазол индуцировал повышение Cmax и AUC0-∞ сунитиниба в плазме на 49% и 51% при совместном применении обоих препаратов. Этот факт заставляет исследователей предположить, что при одновременном введении обоих препаратов исследователи могли бы снизить дозу сунитиниба за счет более низкой метаболизации при аналогичной концентрации в плазме. Снижение дозы повлияет на стоимость препарата.

Здесь исследователи предлагают определить наиболее оптимальную комбинированную дозу сунитиниба (25 мг или 37,5 мг) и кетоконазола (200 мг или 400 мг), при которой исследователи могли бы получить биоэквивалентные концентрации в плазме по сравнению с однократной дозой сунитиниба 50 мг.

Каждый доброволец будет назначен в лечебную группу (группа A и группа B). Добровольцы, включенные в группу A, будут принимать: сунитиниб 50 мг, сунитиниб 37,5 мг + кетоконазол 200 мг и сунитиниб 37,5 мг + 400 мг кетоконазола. Добровольцы, включенные в группу B, будут принимать: сунитиниб 50 мг, сунитиниб 25 мг + кетоконазол 200 мг и сунитиниб 25 мг + 400 мг кетоконазола.