Sunitinibin ja ketokonatsolin välisen vuorovaikutuksen arvioiminen sunitinibin annoksen ja kustannusten pienentämiseksi

Sunitinibi on ATP:llä kilpaileva tyrosiinikinaasi-inhibiittori useille kalvoreseptoreille, mukaan lukien VEGFR-1, -2 ja -3, PDGFR-α ja -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 ja RET. Tämän molekulaarisen vaikutustavan ansiosta sunitinibi pystyy välttämään kasvaimen angiogeneesiä ja proliferaatiota. FDA, EMEA ja AEMPS ovat jo hyväksyneet sunitinibin sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on etäpesäkkeisiä munuaissolukarsinoomat ja metastaattiset gastrointestinaaliset stroomakasvaimet (GIST), jotka ovat etenemässä tai eivät siedä imatinibiä.

Suntinibi on äskettäin raportoitu olevan lumelääkettä parempi vasteasteen (9,3 % vs. 0 %; p<0,05), etenemisvapaan eloonjäämisen (11,4 vs. 5,5 kuukautta; HR 0,41; p < 0,05) suhteen. ja kokonaiseloonjääminen (HR 0,40; p<0,05) kun sitä annettiin vaiheen 3 tutkimuksessa potilaille, joilla on edennyt haiman neuroendokriiniset kasvaimet (NET).

Sunitinibi on kallis lääke, joka kuluttaa julkisen terveydenhuollon budjettia, joten se vaatii järkevää huumeiden käyttöä.

Sunitinibi metaboloituu maksassa P450-sytokromijärjestelmään kuuluvan CYP3A4:n välityksellä. Suurin osa lääkkeestä erittyy ulosteisiin ja vain 16 % virtsaan. Sunitinibillä ei ole ruokavaikutusta aterioiden yhteydessä. Farmakokineettiset parametrit eivät eronneet syöpäpotilaiden ja terveiden vapaaehtoisten välillä.

Houk et ai. Osoitti, että sunitinibin ja sen aktiivisen metaboliitin plasmapitoisuuden käyrän alla oleva pinta-ala korreloi kliinisen tuloksen kanssa. Toisin sanoen, mitä korkeampi plasmakonsentraatioalue käyrän alla, sitä korkeammat radiologiset vasteet, etenemisvapaat ja kokonaiseloonjäämisluvut ovat.

Ketokonatsoli on sienilääke, joka estää CY3A4:n aiheuttaen kohoamisen muiden samanaikaisesti annettavien ja saman järjestelmän kautta metaboloituvien lääkkeiden huippupitoisuuksia plasmassa. Sunitinibin pakkausselosteessa sanotaan, että ketokonatsoli nosti 49 % ja 51 % plasman sunitinibin Cmax y AUC0-∞ -arvoa, kun molemmat lääkkeet annettiin yhdessä. Tämä tosiasia tekee siitä, että tutkijat ehdottavat, että antamalla molempia lääkkeitä samanaikaisesti tutkijat voisivat pienentää sunitinibin annosta alhaisemmalla metabolialla samanlaisilla plasmapitoisuuksilla. Annoksen pienentäminen vaikuttaisi lääkkeiden hintaan.

Tässä tutkijat ehdottavat, että määritetään sunitinibin (25 mg tai 37,5 mg) ja ketokonatsolin (200 mg tai 400 mg) optimaalinen yhdistelmäannos, jolla tutkijat voisivat saada plasman bioekvivalenttipitoisuudet verrattuna 50 mg:n sunitinibin kerta-annokseen.

Jokainen vapaaehtoinen määrätään hoitoryhmään (käsivarsi A ja käsivarsi B). Ryhmään A kuuluvat vapaaehtoiset ottavat: sunitinibia 50 mg, sunitinibia 37,5 mg + ketokonatsolia 200 mg ja sunitinibia 37,5 mg + 400 mg ketokonatsolia. Ryhmään B kuuluvat vapaaehtoiset ottavat: sunitinibia 50 mg, sunitinibia 25 mg + ketokonatsolia 200 mg ja sunitinibia 25 mg + 400 mg ketokonatsolia