Ocena interakcji między sunitynibem a ketokonazolem w celu zmniejszenia dawki i kosztu sunitynibu

Sunitynib jest konkurencyjnym wobec ATP inhibitorem kinazy tyrozynowej kilku receptorów błonowych, w tym VEGFR-1, -2 i -3, PDGFR-α i -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 i RET. Dzięki temu molekularnemu mechanizmowi działania sunitynib jest w stanie uniknąć angiogenezy i proliferacji guza. Sunitynib został już zatwierdzony przez FDA, EMEA i AEMPS do leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami oraz z przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) z progresją lub nietolerancją imatynibu.

Ostatnio doniesiono, że suntynib jest lepszy niż placebo pod względem wskaźnika odpowiedzi (9,3% vs. 0%; p<0,05), przeżycia wolnego od progresji choroby (11,4 vs. 5,5 miesiąca; HR 0,41; p<0,05), i przeżycia całkowitego (HR 0,40; p<0,05) przy podawaniu w badaniu fazy 3 pacjentom z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki (NET).

Sunitynib jest drogim lekiem, który drenuje budżet publicznej służby zdrowia, dlatego wymaga racjonalnego stosowania leków.

Sunitynib jest metabolizowany przez CYP3A4, który należy do układu cytochromu P450 w wątrobie. Większość leku jest wydalana z kałem, a tylko 16% z moczem. Sunitynib przyjmowany z posiłkami nie wpływa na jedzenie. Parametry farmakokinetyczne nie różniły się między pacjentami z chorobą nowotworową a zdrowymi ochotnikami.

Houk i in. Wykazano, że pole pod krzywą stężenia sunitynibu w osoczu i jego aktywnego metabolitu koreluje z wynikiem klinicznym. Innymi słowy, pole pod krzywą o wyższym stężeniu w osoczu oznacza najwyższe wskaźniki odpowiedzi radiologicznej, współczynniki przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia.

Ketokonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym, który hamuje CY3A4, powodując zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu innych leków podawanych jednocześnie i metabolizowanych przez ten sam układ. W ulotce informacyjnej sunitynibu podano, że ketokonazol indukował wzrost osoczowego Cmax y AUC0-∞ sunitynibu o 49% i 51%, gdy oba leki były podawane razem. Fakt ten sprawia, że ​​badacze proponują, aby podając oba leki jednocześnie, badacze mogli zmniejszyć dawkę sunitynibu poprzez mniejszy metabolizm przy podobnym stężeniu w osoczu. Zmniejszenie dawki wpłynęłoby na koszt leku.

Tutaj badacze proponują określenie najbardziej optymalnej dawki skojarzonej sunitynibu (25 mg lub 37,5 mg) i ketokonazolu (200 mg lub 400 mg), dzięki której badacze mogliby uzyskać stężenia biorównoważne w osoczu w porównaniu z pojedynczą dawką sunitynibu 50 mg.

Każdy ochotnik zostanie przydzielony do grupy leczenia (Ramię A i Ramię B). Ochotnicy włączeni do Grupy A przyjmą: sunitynib 50 mg, sunitynib 37,5 mg + ketokonazol 200 mg i sunitynib 37,5 mg + 400 mg ketokonazolu. Ochotnicy włączeni do Grupy B przyjmą: sunitynib 50 mg, sunitynib 25 mg + ketokonazol 200 mg i sunitynib 25 mg + 400 mg ketokonazolu