Posoudit interakci mezi sunitinibem a ketokonazolem za účelem snížení dávky a nákladů na sunitinib

Sunitinib je ATP kompetitivní tyrozinkinázový inhibitor několika membránových receptorů včetně VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR-α a -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 a RET. Prostřednictvím tohoto molekulárního mechanismu účinku je sunitinib schopen zabránit nádorové angiogenezi a proliferaci. Sunitinib je již schválen FDA, EMEA a AEMPS pro léčbu pacientů s metastatickými renálními karcinomy a pacientů s metastatickými gastrointestinálními stromálními tumory (GIST) s progresí nebo intolerancí imatinibu.

Suntinib byl nedávno hlášen jako lepší než placebo, pokud jde o četnost odpovědí (9,3 % vs. 0 %; p < 0,05), přežití bez progrese (11,4 vs. 5,5 měsíce; HR 0,41; p < 0,05), a celkové přežití (HR 0,40; p<0,05) při podávání ve studii fáze 3 pacientům s pokročilými neuroendokrinními nádory pankreatu (NET).

Sunitinib je drahý lék, který odčerpává rozpočet veřejného zdravotnictví, a proto vyžaduje racionální užívání léků.

Sunitinib je metabolizován CYP3A4, který patří do cytochromového systému P450 v játrech. Většina léčiva je vyloučena stolicí a pouze 16 % močí. Sunitinib nemá žádný účinek na jídlo, pokud se užívá s jídlem. Farmakokinetické parametry se mezi pacienty s rakovinou a zdravými dobrovolníky nelišily.

Houk a kol. Prokázali, že plocha pod křivkou plazmatické koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu koreluje s klinickým výsledkem. Jinými slovy, čím vyšší plazmatická koncentrace plocha pod křivkou, tím nejvyšší míry radiologické odpovědi, bez progrese a celkové míry přežití.

Ketokonazol je antifungální léčivo, které inhibuje CY3A4 a vyvolává zvýšení maximálních plazmatických hladin jiných léčiv podávaných současně a které jsou metabolizovány stejným systémem. Na štítku sunitinibu se uvádí, že ketokonazol vyvolal 49% a 51% zvýšení plazmatického sunitinibu Cmax y AUC0-∞, když byly obě léčiva podávána společně. Tato skutečnost vede k tomu, že výzkumníci navrhují, že současným podáváním obou léků by výzkumníci mohli snížit dávku sunitinibu nižší metabolizací s podobnou plazmatickou koncentrací. Snížení dávky by mělo dopad na cenu léků.

Zde výzkumníci navrhují určit nejoptimálnější kombinovanou dávku sunitinibu (25 mg nebo 37,5 mg) a ketokonazolu (200 mg nebo 400 mg), pomocí které by výzkumníci mohli mít plazmatické bioekvivalentní koncentrace ve srovnání s jednorázovou dávkou sunitinibu 50 mg.

Každý dobrovolník bude zařazen do léčebné větve (rameno A a rameno B). Dobrovolníci zařazení do ramene A budou brát: sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + ketokonazol 200 mg a sunitinib 37,5 mg + 400 mg ketokonazol. Dobrovolníci zařazení do ramene B vezmou: sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + ketokonazol 200 mg a sunitinib 25 mg + 400 mg ketokonazol