A szunitinib és a ketokonazol közötti kölcsönhatás értékelése a szunitinib dózisának és költségének csökkentése érdekében

A szunitinib számos membránreceptor, köztük a VEGFR-1, -2 és -3, PDGFR-α és -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 és RET ATP-vel kompetitív tirozin-kináz inhibitora. Ezzel a molekuláris hatásmóddal a szunitinib képes elkerülni a daganatos angiogenezist és a proliferációt. A szunitinibet már jóváhagyta az FDA, az EMEA és az AEMPS metasztatikus vesesejtes karcinómában és metasztatikus gasztrointesztinális stromadaganatban (GIST) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az imatinib progressziója vagy intoleranciája van.

A suntinib a közelmúltban arról számolt be, hogy a válaszarány (9,3% vs. 0%; p<0,05), a progressziómentes túlélés (11,4 vs. 5,5 hónap; HR 0,41; p<0,05) tekintetében jobb, mint a placebó. és a teljes túlélés (HR 0,40; p<0,05) fázisú vizsgálat során előrehaladott pancreas neuroendokrin daganatokban (NET) szenvedő betegeknek adták.

A szunitinib egy drága gyógyszer, amely lemeríti az egészségügyi állami rendszer költségvetését, ezért racionális gyógyszerhasználatot igényel.

A szunitinibet a CYP3A4 metabolizálja, amely a májban a P450 citokróm rendszerhez tartozik. A gyógyszer nagy része a széklettel ürül, és csak 16%-a a vizelettel. A szunitinibnek nincs étkezési hatása, ha étkezés közben veszik be. A farmakokinetikai paraméterek nem különböztek a rákos betegek és az egészséges önkéntesek között.

Houk és mtsai. Kimutatta, hogy a szunitinib és aktív metabolitjának plazmakoncentrációjának görbe alatti területe korrelált a klinikai eredménnyel. Más szóval, minél magasabb a görbe alatti plazmakoncentráció, annál nagyobb a radiológiai válasz, a progressziómentes és a teljes túlélési arány.

A ketokonazol egy gombaellenes gyógyszer, amely gátolja a CY3A4-et, ami az egyidejűleg beadott más gyógyszerek csúcsplazmaszintjének emelkedését idézi elő, és amelyeket ugyanaz a rendszer metabolizál. A szunitinib címkéjén az szerepel, hogy a ketokonazol a plazma szunitinib Cmax y AUC0-∞ értékének 49%-os és 51%-os növekedését idézte elő, ha mindkét gyógyszert együtt adták. Ez a tény arra készteti a kutatókat, hogy mindkét gyógyszer egyidejű adásával a kutatók csökkenthetik a szunitinib dózisát alacsonyabb metabolizációval, hasonló plazmakoncentráció mellett. A dóziscsökkentés hatással lenne a gyógyszerköltségre.

Itt a kutatók azt javasolják, hogy határozzák meg a szunitinib (25 mg vagy 37,5 mg) és a ketokonazol (200 mg vagy 400 mg) legoptimálisabb kombinációs dózisát, amellyel a vizsgálók plazmatikus bioekvivalens koncentrációt érhetnek el az egyszeri 50 mg-os szunitinib dózishoz képest.

Minden önkéntes egy kezelési ágba kerül (A és B kar). Az A karba tartozó önkéntesek: 50 mg szunitinib, 37,5 mg szunitinib + 200 mg ketokonazol és 37,5 mg szunitinib + 400 mg ketokonazol. A B csoportba tartozó önkéntesek: 50 mg szunitinib, 25 mg szunitinib + 200 mg ketokonazol és 25 mg szunitinib + 400 mg ketokonazol