Om de interactie tussen Sunitinib en Ketoconazol te beoordelen om de dosis en kosten van Sunitinib te verlagen

Sunitinib is een ATP-competitieve tyrosinekinaseremmer van verschillende membraanreceptoren, waaronder VEGFR-1, -2 en -3, PDGFR-α en -β, c-KIT, CSF-1R, FLT-3 en RET. Door dit moleculaire werkingsmechanisme kan sunitinib tumorangiogenese en -proliferatie voorkomen. Sunitinib is al goedgekeurd door de FDA, EMEA en AEMPS voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde niercelcarcinomen en patiënten met gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) met progressie of intolerantie voor imatinib.

Suntinib heeft onlangs gemeld superieur te zijn aan placebo in termen van responspercentage (9,3% vs. 0%; p<0,05), progressievrije overleving (11,4 vs. 5,5 maanden; HR 0,41;p<0,05), en totale overleving (HR 0,40;p<0,05) bij toediening in een fase 3-onderzoek aan patiënten met gevorderde pancreas neuro-endocriene tumoren (NET's).

Sunitinib is een duur medicijn dat het budget van het openbare gezondheidssysteem opslokt, daarom vereist het een rationeel drugsgebruik.

Sunitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, dat behoort tot het P450 cytochroomsysteem in de lever. Het grootste deel van het geneesmiddel wordt uitgescheiden via de feces en slechts 16% via de urine. Sunitinib heeft geen voedingseffect als het bij de maaltijd wordt ingenomen. Farmacokinetische parameters verschilden niet tussen kankerpatiënten en gezonde vrijwilligers.

Houk et al. Toonde aan dat het gebied onder de curve van de plasmaconcentratie van sunitinib en zijn actieve metaboliet correleerde met de klinische uitkomst. Met andere woorden, hoe hoger de plasmaconcentratie area under the curve, hoe hoger de radiologische respons, progressievrije en algehele overlevingspercentages.

Ketoconazol is een antischimmelmedicijn dat de CY3A4 remt en een verhoging van de piekplasmaspiegels veroorzaakt van andere geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend en die door hetzelfde systeem worden gemetaboliseerd. In het bijsluiterblad van sunitinib staat dat ketoconazol een toename van 49% en 51% van de plasmatische sunitinib Cmax en AUC0-∞ induceerde wanneer beide geneesmiddelen samen werden toegediend. Dit feit maakt dat de onderzoekers stellen dat door beide geneesmiddelen gelijktijdig toe te dienen, de onderzoekers de dosis sunitinib zouden kunnen verlagen door een lagere metabolisatie met een vergelijkbare plasmaconcentratie. De dosisverlaging zou gevolgen hebben voor de geneesmiddelenkosten.

Hier stellen de onderzoekers voor om de meest optimale combinatiedosis van sunitinib (25 mg of 37,5 mg) en ketoconazol (200 mg of 400 mg) te bepalen waarmee de onderzoekers plasma bio-equivalente concentraties zouden kunnen hebben in vergelijking met een enkele dosis sunitinib 50 mg.

Elke vrijwilliger wordt toegewezen aan een behandelarm (arm A en arm B). Vrijwilligers in arm A nemen: sunitinib 50 mg, sunitinib 37,5 mg + ketoconazol 200 mg en sunitinib 37,5 mg + 400 mg ketoconazol. Vrijwilligers opgenomen in arm B nemen: sunitinib 50 mg, sunitinib 25 mg + ketoconazol 200 mg en sunitinib 25 mg + 400 mg ketoconazol