Effektstudie av tilleggsterapi med N-acetylcystein ved resistent obsessiv-kompulsiv lidelse (NACTOC)

OCD er en svekkende psykiatrisk tilstand med en livstidsprevalens på 2-3 %. Den er preget av tilbakevendende, påtrengende tanker (tvangstanker) og/eller repeterende, stereotyp atferd (tvangshandlinger) som varer i minst én time per dag og som i betydelig grad forstyrrer et individs normale funksjonsnivå. Selv om kognitiv atferdsterapi og farmakoterapi med serotoninreopptakshemmere (SRI) er effektive behandlinger for mange pasienter, opplever en undergruppe minimal lindring av symptomene med disse standardbehandlingene. Når den er alvorlig, er OCD fullstendig invalidiserende med ødeleggende konsekvenser for pasienter og deres familier. Augmenteringsstrategier med antipsykotiske medisiner kan forbedre effektiviteten av SRI-terapi, men eliminerer ikke OCD-symptomer (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) og er assosiert med bivirkninger ved kronisk bruk; følgelig er det nødvendig med forbedrede farmakologiske behandlinger. Den kliniske observasjonen at få pasienter opplever en fullstendig respons på SRI eller dopaminantagonister antyder at andre nevrokjemiske systemer er involvert i patofysiologien til OCD.

Den patofysiologiske hypotesen som ligger til grunn for dette forslaget er at den godt beskrevne hyperaktiviteten til cortico-striato-thalamus-sporet ved OCD reflekterer glutamaterg hyperaktivitet som bare delvis behandles hos noen OCD-pasienter ved behandling med serotonin-gjenopptakshemmere. Det antas at NAC modulerer hjerneglutamat ved å stimulere cystein-glutamat-antiporteren lokalisert på glia, øke ekstrasynaptiske glutamatnivåer og derved stimulere tilbakekoblingshemmingen av synaptisk glutamatfrigjøring (Baker et al., 2003). I tillegg til å dempe frigjøring av synaptisk glutamat ved tilbakemeldingshemming, antas NAC også å forbedre clearance av glutamat fra synapsen via dens nevrobeskyttende og vekstfaktorfremmende effekter på gliaceller. Dens glutamaterge antagonistiske egenskaper kan være effektive for å redusere den glutamaterge hyperaktiviteten som antas å bidra til patofysiologien til OCD.

Den foreslåtte studien er basert på nyere prekliniske og nevroavbildningsstudier som impliserer glutamaterg hyperaktivitet i patogenesen av OCD (Carlsson et al., 2000). Nevroimaging-studier har konsekvent identifisert økt blodstrøm, metabolisme og hjerneaktivitet i orbitofrontal cortex, striatum og thalamus hos personer med OCD (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). Innenfor disse hjerneområdene antas glutamat- og GABA-drevne veier å være ansvarlige for å balansere nevrale tonus. Den direkte (glutamatergiske) banen antas å modulere initieringen og bærekraften av atferdsrutiner, mens den indirekte (GABAergiske) banen modulerer opphøret av disse atferdene. Den ledende forklaringsmodellen for OCD antyder at overaktivitet i den direkte banen i forhold til den indirekte banen resulterer i en dehemmet thalamus og dannelsen av en selvopprettholdende krets mellom thalamus og orbital cortex som driver OCD-symptomer (Baxter 1992, Baxter et al., 1996). Kliniske studier støtter denne modellen. Sammenlignet med kontroller har behandlingsnaive OCD-pasienter signifikant økt glutamatergisk aktivitet målt ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Dessuten var behandling med en SRI assosiert med en betydelig nedgang i caudat glutamatkonsentrasjon hos de individene som responderte på SRI-behandling (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Disse kliniske funnene stemmer overens med farmakologiske studier som viser en SRI-indusert hemming av glutamatfrigjøring (Maura et al, 1988; Zhang et al., 1997).

Etterforskerne foreslår en dobbeltblind, placebokontrollert studie for å evaluere tolerabiliteten og effekten av N-acetylcystein i forsterkning av SRI-behandling ved resistent OCD. Fire nyere rapporter tyder på at riluzol, et anti-glutamatergisk middel, har antidepressive, anti-obsessionelle og anti-angstegenskaper (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

Begrunnelsen for å utforske effekten av NAC ved behandlingsresistent OCD stammer fra foreløpige funn fra den åpne Riluzole-studien og representerer et forsøk på å utforske andre nye strategier for å modulere hjerneglutamat ved OCD.