Estudio de eficacia de la terapia complementaria con N-acetilcisteína en el trastorno obsesivo-compulsivo resistente (NACTOC)

El TOC es una condición psiquiátrica debilitante con una prevalencia de por vida del 2-3%. Se caracteriza por pensamientos recurrentes e intrusivos (obsesiones) y/o comportamientos estereotipados y repetitivos (compulsiones) que duran al menos una hora al día e interfieren significativamente con el nivel normal de funcionamiento de un individuo. Aunque la terapia cognitiva conductual y la farmacoterapia con inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) son tratamientos efectivos para muchos pacientes, un subgrupo experimenta un alivio mínimo de sus síntomas con estos tratamientos estándar. Cuando es grave, el TOC es completamente incapacitante con consecuencias devastadoras para los pacientes y sus familias. Las estrategias de aumento con medicamentos antipsicóticos pueden mejorar la eficacia de la terapia SRI pero no eliminan los síntomas del TOC (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) y se asocian con efectos adversos cuando se usan de forma crónica; en consecuencia, se necesitan mejores tratamientos farmacológicos. La observación clínica de que pocos pacientes experimentan una respuesta completa a los SRI oa los antagonistas de la dopamina sugiere que otros sistemas neuroquímicos están involucrados en la fisiopatología del TOC.

La hipótesis fisiopatológica que subyace a esta propuesta es que la hiperactividad bien descrita de la vía corticoestriado-talámica en el TOC refleja una hiperactividad glutamatérgica que se aborda solo parcialmente en algunos pacientes con TOC mediante el tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina. Se cree que la NAC modula el glutamato cerebral al estimular el antiportador de cisteína-glutamato ubicado en la glía, lo que aumenta los niveles de glutamato extrasinápticos y, por lo tanto, estimula la inhibición por retroalimentación de la liberación de glutamato sináptico (Baker et al., 2003). Además de atenuar la liberación de glutamato sináptico mediante la inhibición de la retroalimentación, también se cree que la NAC mejora la eliminación de glutamato de la sinapsis a través de sus efectos neuroprotectores y promotores del factor de crecimiento en las células gliales. Sus propiedades antagonistas glutamatérgicas pueden ser efectivas para reducir la hiperactividad glutamatérgica que se cree que contribuye a la fisiopatología del TOC.

El estudio propuesto se basa en estudios preclínicos y de neuroimagen recientes que implican la hiperactividad glutamatérgica en la patogenia del TOC (Carlsson et al., 2000). Los estudios de neuroimagen han identificado consistentemente un aumento del flujo sanguíneo, el metabolismo y la actividad cerebral en la corteza orbitofrontal, el cuerpo estriado y el tálamo de las personas con TOC (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). Dentro de estas áreas del cerebro, se cree que las vías impulsadas por glutamato y GABA son responsables de equilibrar el tono neural. Se cree que la vía directa (glutamatérgica) modula el inicio y la sostenibilidad de las rutinas de comportamiento, mientras que la vía indirecta (GABAérgica) modula el cese de estos comportamientos. El principal modelo explicativo del TOC sugiere que la sobreactividad en la vía directa en relación con la vía indirecta da como resultado un tálamo desinhibido y la creación de un circuito que se perpetúa a sí mismo entre el tálamo y la corteza orbital que impulsa los síntomas del TOC (Baxter 1992, Baxter et al. al., 1996). Los estudios clínicos respaldan este modelo. En comparación con los controles, los pacientes con TOC sin tratamiento previo tienen una actividad glutamatérgica significativamente mayor según lo medido por espectroscopía de resonancia magnética de protones (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Además, el tratamiento con un SRI se asoció con una disminución significativa en la concentración de glutamato caudado en aquellos individuos que respondieron al tratamiento con SRI (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Estos hallazgos clínicos son consistentes con los estudios farmacológicos que demuestran una inhibición de la liberación de glutamato inducida por SRI (Maura et al, 1988; Zhang et al., 1997).

Los investigadores proponen un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la tolerabilidad y la eficacia de la N-acetilcisteína en el aumento de la terapia SRI en el TOC resistente. Cuatro informes recientes sugieren que el riluzol, un agente antiglutamatérgico, posee propiedades antidepresivas, antiobsesivas y ansiolíticas (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

La justificación para explorar la eficacia de la NAC en el TOC resistente al tratamiento se deriva de los hallazgos preliminares del estudio abierto Riluzole y representa un esfuerzo por explorar otras estrategias novedosas para modular el glutamato cerebral en el TOC.