Effektstudie af tillægsterapi med N-acetylcystein ved resistent obsessiv-kompulsiv lidelse (NACTOC)

OCD er en invaliderende psykiatrisk tilstand med en livstidsprævalens på 2-3%. Det er karakteriseret ved tilbagevendende, påtrængende tanker (tvangstanker) og/eller gentagne, stereotype adfærd (tvangshandlinger), der varer mindst en time om dagen og væsentligt forstyrrer en persons normale funktionsniveau. Selvom kognitiv adfærdsterapi og farmakoterapi med serotoningenoptagelseshæmmere (SRI) er effektive behandlinger for mange patienter, oplever en undergruppe minimal lindring af deres symptomer med disse standardbehandlinger. Når det er alvorligt, er OCD fuldstændig invaliderende med ødelæggende konsekvenser for patienter og deres familier. Augmentationsstrategier med antipsykotisk medicin kan forbedre effektiviteten af ​​SRI-terapi, men eliminerer ikke OCD-symptomer (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) og er forbundet med bivirkninger, når de bruges kronisk; der er derfor behov for forbedrede farmakologiske behandlinger. Den kliniske observation, at få patienter oplever et fuldstændigt respons på SRI'er eller dopaminantagonister, tyder på, at andre neurokemiske systemer er involveret i patofysiologien af ​​OCD.

Den patofysiologiske hypotese, der ligger til grund for dette forslag, er, at den velbeskrevne hyperaktivitet af cortico-striato-thalamus-sporet i OCD afspejler glutamaterg hyperaktivitet, som kun delvist behandles hos nogle OCD-patienter ved behandling med serotoningenoptagelseshæmmere. Det menes, at NAC modulerer hjerneglutamat ved at stimulere cystein-glutamat-antiporteren placeret på glia, hvilket øger ekstrasynaptiske glutamatniveauer og derved stimulerer feedback-hæmningen af ​​synaptisk glutamatfrigivelse (Baker et al., 2003). Ud over at dæmpe synaptisk glutamatfrigivelse ved feedback-hæmning, menes NAC også at forbedre clearance af glutamat fra synapsen via dets neurobeskyttende og vækstfaktorfremmende effekter på gliaceller. Dets glutamaterge antagonistiske egenskaber kan være effektive til at reducere den glutamaterge hyperaktivitet, der menes at bidrage til patofysiologien af ​​OCD.

Det foreslåede studie er baseret på nyere prækliniske og neuroimaging undersøgelser, der implicerer glutamaterg hyperaktivitet i patogenesen af ​​OCD (Carlsson et al., 2000). Neuroimaging undersøgelser har konsekvent identificeret øget blodgennemstrømning, metabolisme og hjerneaktivitet i den orbitofrontale cortex, striatum og thalamus hos personer med OCD (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). Inden for disse hjerneområder menes glutamat- og GABA-drevne veje at være ansvarlige for at afbalancere neural tonus. Den direkte (glutamaterge) vej menes at modulere initieringen og bæredygtigheden af ​​adfærdsrutiner, mens den indirekte (GABAergiske) vej modulerer ophøret af disse adfærd. Den førende forklaringsmodel for OCD antyder, at overaktivitet i den direkte vej i forhold til den indirekte vej resulterer i en uhæmmet thalamus og skabelsen af ​​et selvforstærkende kredsløb mellem thalamus og orbital cortex, der driver OCD-symptomer (Baxter 1992, Baxter et al. al., 1996). Kliniske undersøgelser understøtter denne model. Sammenlignet med kontroller har behandlingsnaive OCD-patienter signifikant øget glutamaterg aktivitet målt ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Desuden var behandling med en SRI forbundet med et signifikant fald i caudat-glutamatkoncentration hos de personer, der reagerede på SRI-behandling (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Disse kliniske fund stemmer overens med farmakologiske undersøgelser, der viser en SRI-induceret hæmning af glutamatfrigivelse (Maura et al., 1988; Zhang et al., 1997).

Forskerne foreslår et dobbeltblindt, placebokontrolleret studie for at evaluere tolerabiliteten og effektiviteten af ​​N-acetylcystein i forstærkningen af ​​SRI-behandling ved resistent OCD. Fire nylige rapporter tyder på, at riluzol, et antiglutamatergisk middel, har antidepressive, anti-obsessionelle og anti-angst egenskaber (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

Begrundelsen for at udforske effektiviteten af ​​NAC i behandlingsresistent OCD stammer fra foreløbige resultater fra det åbne Riluzole-studie og repræsenterer et forsøg på at udforske andre nye strategier til modulering af hjerneglutamat i OCD.