Étude d'efficacité d'une thérapie d'appoint avec la N-acétylcystéine dans le trouble obsessionnel-compulsif résistant (NACTOC)

Le TOC est une affection psychiatrique débilitante dont la prévalence au cours de la vie est de 2 à 3 %. Elle se caractérise par des pensées récurrentes et intrusives (obsessions) et/ou des comportements répétitifs et stéréotypés (compulsions) qui durent au moins une heure par jour et interfèrent significativement avec le niveau de fonctionnement normal d'un individu. Bien que la thérapie cognitivo-comportementale et la pharmacothérapie avec des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) soient des traitements efficaces pour de nombreux patients, un sous-ensemble connaît un soulagement minimal de leurs symptômes avec ces traitements standard. Lorsqu'il est sévère, le TOC est complètement invalidant avec des conséquences dévastatrices pour les patients et leurs familles. Les stratégies d'augmentation avec des médicaments antipsychotiques peuvent améliorer l'efficacité de la thérapie SRI mais n'éliminent pas les symptômes du TOC (Saxena et al., 1996 ; McDougle et al., 1995) et sont associées à des effets indésirables lorsqu'elles sont utilisées de manière chronique ; par conséquent, des traitements pharmacologiques améliorés sont nécessaires. L'observation clinique selon laquelle peu de patients présentent une réponse complète aux IRS ou aux antagonistes de la dopamine suggère que d'autres systèmes neurochimiques sont impliqués dans la physiopathologie du TOC.

L'hypothèse physiopathologique qui sous-tend cette proposition est que l'hyperactivité bien décrite de la voie cortico-striato-thalamique dans le TOC reflète l'hyperactivité glutamatergique qui n'est traitée que partiellement chez certains patients atteints de TOC par un traitement par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. On pense que la NAC module le glutamate cérébral en stimulant l'antiporteur cystéine-glutamate situé sur la glie, en augmentant les niveaux de glutamate extrasynaptique et en stimulant ainsi la rétro-inhibition de la libération synaptique de glutamate (Baker et al., 2003). En plus d'atténuer la libération de glutamate synaptique par rétro-inhibition, on pense également que la NAC améliore la clairance du glutamate de la synapse via ses effets neuroprotecteurs et favorisant le facteur de croissance sur les cellules gliales. Ses propriétés antagonistes glutamatergiques peuvent être efficaces pour réduire l'hyperactivité glutamatergique qui contribuerait à la physiopathologie du TOC.

L'étude proposée est basée sur des études précliniques et de neuroimagerie récentes qui impliquent l'hyperactivité glutamatergique dans la pathogenèse du TOC (Carlsson et al., 2000). Les études de neuroimagerie ont systématiquement identifié une augmentation du flux sanguin, du métabolisme et de l'activité cérébrale dans le cortex orbitofrontal, le striatum et le thalamus des personnes atteintes de TOC (Baxter et al., 1987, 1988, 1992 ; Swedo et al., 1989 ; Sawle et al., 1991 ; Rubin et al., 1992, 1995 ; Adams et al., 1993 ; Perani et al., 1995 ; McGuire et al., 1994 ; Breiter et al., 1996 ; Rausch et al., 1996). Dans ces zones cérébrales, on pense que les voies pilotées par le glutamate et le GABA sont responsables de l'équilibre du tonus neuronal. On pense que la voie directe (glutamatergique) module l'initiation et la durabilité des routines comportementales, tandis que la voie indirecte (GABAergique) module la cessation de ces comportements. Le principal modèle explicatif du TOC suggère qu'une suractivité dans la voie directe par rapport à la voie indirecte entraîne un thalamus désinhibé et la création d'un circuit auto-entretenu entre le thalamus et le cortex orbital qui entraîne les symptômes du TOC (Baxter 1992, Baxter et al., 1996). Des études cliniques soutiennent ce modèle. Comparativement aux témoins, les patients atteints de TOC naïfs de traitement ont une activité glutamatergique significativement accrue, mesurée par spectroscopie par résonance magnétique protonique (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000 ; Bolton et al., 2001). De plus, le traitement avec un IRS était associé à une baisse significative de la concentration de glutamate caudé chez les personnes qui répondaient au traitement par IRS (Rosenberg et al., 2000 ; Bolton et al., 2001). Ces résultats cliniques sont cohérents avec les études pharmacologiques démontrant une inhibition de la libération de glutamate induite par le SRI (Maura et al, 1988 ; Zhang et al., 1997).

Les chercheurs proposent une étude en double aveugle contrôlée par placebo pour évaluer la tolérabilité et l'efficacité de la N-acétylcystéine dans l'augmentation de la thérapie SRI dans le TOC résistant. Quatre rapports récents suggèrent que le riluzole, un agent antiglutamatergique, possède des propriétés antidépressives, anti-obsessionnelles et anti-anxiété (Coric et al., 2003, 2005 ; Zarate et al., 2004 ; Sanacora et al., 2004).

La justification de l'exploration de l'efficacité de la NAC dans les TOC résistants au traitement découle des résultats préliminaires de l'étude ouverte Riluzole et représente un effort pour explorer d'autres nouvelles stratégies de modulation du glutamate cérébral dans les TOC.