Werkzaamheidsstudie van aanvullende therapie met N-acetylcysteïne bij resistente obsessief-compulsieve stoornis (NACTOC)

OCS is een slopende psychiatrische aandoening met een levenslange prevalentie van 2-3%. Het wordt gekenmerkt door terugkerende, opdringerige gedachten (obsessies) en/of repetitief, stereotiep gedrag (compulsies) die minstens een uur per dag aanhouden en het normale niveau van functioneren van een persoon aanzienlijk verstoren. Hoewel cognitieve gedragstherapie en farmacotherapie met serotonineheropnameremmers (SRI) voor veel patiënten effectieve behandelingen zijn, ervaart een subgroep minimale verlichting van hun symptomen met deze standaardbehandelingen. Wanneer OCS ernstig is, is het volledig invaliderend met verwoestende gevolgen voor patiënten en hun families. Augmentatiestrategieën met antipsychotica kunnen de effectiviteit van SRI-therapie verbeteren, maar elimineren de OCS-symptomen niet (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) en gaan gepaard met nadelige effecten bij chronisch gebruik; bijgevolg zijn verbeterde farmacologische behandelingen nodig. De klinische observatie dat weinig patiënten een volledige respons op SRI's of dopamine-antagonisten ervaren, suggereert dat andere neurochemische systemen betrokken zijn bij de pathofysiologie van OCS.

De pathofysiologische hypothese die aan dit voorstel ten grondslag ligt, is dat de goed beschreven hyperactiviteit van het cortico-striato-thalamische spoor bij OCS een weerspiegeling is van glutamaterge hyperactiviteit die bij sommige OCS-patiënten slechts gedeeltelijk wordt aangepakt door behandeling met serotonineheropnameremmers. Aangenomen wordt dat NAC hersenglutamaat moduleert door de cysteïne-glutamaat-antiporter op glia te stimuleren, de extrasynaptische glutamaatniveaus te verhogen en daardoor de feedbackremming van synaptische glutamaatafgifte te stimuleren (Baker et al., 2003). Naast het verzwakken van synaptische glutamaatafgifte door feedbackremming, wordt aangenomen dat NAC ook de klaring van glutamaat uit de synaps verbetert via zijn neuroprotectieve en groeifactorbevorderende effecten op gliacellen. De glutamaterge antagonistische eigenschappen kunnen effectief zijn bij het verminderen van de glutamaterge hyperactiviteit waarvan wordt gedacht dat deze bijdraagt ​​aan de pathofysiologie van OCS.

De voorgestelde studie is gebaseerd op recente preklinische en neuroimaging-onderzoeken die glutamaterge hyperactiviteit impliceren bij de pathogenese van OCS (Carlsson et al., 2000). Neuroimaging-onderzoeken hebben consistent een verhoogde bloedstroom, metabolisme en hersenactiviteit in de orbitofrontale cortex, het striatum en de thalamus van personen met OCS geïdentificeerd (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). Binnen deze hersengebieden wordt gedacht dat glutamaat- en GABA-aangedreven paden verantwoordelijk zijn voor het balanceren van de neurale tonus. Aangenomen wordt dat de directe (glutamaterge) route de initiatie en duurzaamheid van gedragsroutines moduleert, terwijl de indirecte (GABAergische) route de stopzetting van deze gedragingen moduleert. Het leidende verklaringsmodel voor OCS suggereert dat overactiviteit in de directe baan ten opzichte van de indirecte baan resulteert in een ongeremde thalamus en de creatie van een zichzelf in stand houdend circuit tussen de thalamus en de orbitale cortex dat OCS-symptomen veroorzaakt (Baxter 1992, Baxter et al. al., 1996). Klinische studies ondersteunen dit model. Vergeleken met controles hebben niet eerder behandelde OCS-patiënten een significant verhoogde glutamaterge activiteit zoals gemeten met protonmagnetische resonantiespectroscopie (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Bovendien ging behandeling met een SRI gepaard met een significante afname van de glutamaatconcentratie in de staart bij die personen die reageerden op de SRI-behandeling (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Deze klinische bevindingen komen overeen met farmacologische onderzoeken die een SRI-geïnduceerde remming van glutamaatafgifte aantonen (Maura et al, 1988; Zhang et al., 1997).

De onderzoekers stellen een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie voor om de verdraagbaarheid en werkzaamheid van N-acetylcysteïne in de versterking van SRI-therapie bij resistente OCS te evalueren. Vier recente rapporten suggereren dat riluzol, een antiglutamatergisch middel, antidepressieve, anti-obsessieve en anti-angst eigenschappen bezit (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

De grondgedachte voor het onderzoeken van de werkzaamheid van NAC bij therapieresistente OCS komt voort uit voorlopige bevindingen van de open-label Riluzole-studie en vertegenwoordigt een poging om andere nieuwe strategieën te onderzoeken voor het moduleren van hersenglutamaat bij OCS.