Effektstudie av tilläggsterapi med N-acetylcystein vid resistenta tvångssyndrom (NACTOC)

OCD är ett försvagande psykiatriskt tillstånd med en livstidsprevalens på 2-3%. Det kännetecknas av återkommande, påträngande tankar (tvångstankar) och/eller repetitiva, stereotypa beteenden (tvång) som varar i minst en timme per dag och avsevärt stör en individs normala funktionsnivå. Även om kognitiv beteendeterapi och farmakoterapi med serotoninåterupptagshämmare (SRI) är effektiva behandlingar för många patienter, upplever en undergrupp minimal lindring av sina symtom med dessa standardbehandlingar. När det är allvarligt är OCD helt oförmögen med förödande konsekvenser för patienter och deras familjer. Förstärkningsstrategier med antipsykotiska läkemedel kan förbättra effektiviteten av SRI-terapi men eliminerar inte OCD-symtom (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) och är förknippade med biverkningar när de används kroniskt; följaktligen behövs förbättrade farmakologiska behandlingar. Den kliniska observationen att få patienter upplever ett fullständigt svar på SRI eller dopaminantagonister tyder på att andra neurokemiska system är involverade i patofysiologin för OCD.

Den patofysiologiska hypotesen som ligger till grund för detta förslag är att den väl beskrivna hyperaktiviteten hos kortiko-striato-talamiska spåret vid OCD återspeglar glutamaterg hyperaktivitet som endast delvis behandlas hos vissa OCD-patienter genom behandling med serotoninåterupptagshämmare. Man tror att NAC modulerar hjärnglutamat genom att stimulera cystein-glutamat-antiportern som finns på glia, vilket ökar extrasynaptiska glutamatnivåer och därigenom stimulerar återkopplingshämningen av synaptisk glutamatfrisättning (Baker et al., 2003). Förutom att försvaga synaptisk glutamatfrisättning genom återkopplingsinhibering, tros NAC också förbättra clearance av glutamat från synapsen via dess neuroprotektiva och tillväxtfaktorfrämjande effekter på gliaceller. Dess glutamaterga antagonistiska egenskaper kan vara effektiva för att minska den glutamaterga hyperaktivitet som tros bidra till patofysiologin för OCD.

Den föreslagna studien är baserad på nyare prekliniska och neuroimagingstudier som implicerar glutamaterg hyperaktivitet i patogenesen av OCD (Carlsson et al., 2000). Neuroimagingstudier har konsekvent identifierat ökat blodflöde, metabolism och hjärnaktivitet i den orbitofrontala cortex, striatum och thalamus hos individer med OCD (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). Inom dessa hjärnområden tros glutamat- och GABA-drivna vägar vara ansvariga för att balansera neural tonus. Den direkta (glutamatergiska) vägen tros modulera initieringen och hållbarheten av beteenderutiner, medan den indirekta (GABAergiska) vägen modulerar upphörandet av dessa beteenden. Den ledande förklaringsmodellen för OCD antyder att överaktivitet i den direkta vägen i förhållande till den indirekta vägen resulterar i en disinhiberad thalamus och skapandet av en självupprätthållande krets mellan thalamus och orbital cortex som driver OCD-symtom (Baxter 1992, Baxter et al. al., 1996). Kliniska studier stödjer denna modell. Jämfört med kontroller har behandlingsnaiva OCD-patienter signifikant ökad glutamatergisk aktivitet mätt med protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Dessutom var behandling med en SRI associerad med en signifikant minskning av caudat-glutamatkoncentrationen hos de individer som svarade på SRI-behandling (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Dessa kliniska fynd överensstämmer med farmakologiska studier som visar en SRI-inducerad hämning av glutamatfrisättning (Maura et al, 1988; Zhang et al., 1997).

Utredarna föreslår en dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera tolerabiliteten och effektiviteten av N-acetylcystein vid förstärkning av SRI-terapi vid resistent OCD. Fyra färska rapporter tyder på att riluzol, ett antiglutamatergiskt medel, har antidepressiva, anti-obsessionella och ångestdämpande egenskaper (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

Skälet för att utforska effektiviteten av NAC vid behandlingsresistent OCD härrör från preliminära fynd från den öppna Riluzole-studien och representerar ett försök att utforska andra nya strategier för att modulera hjärnglutamat vid OCD.