Wirksamkeitsstudie der Zusatztherapie mit N-Acetylcystein bei resistenter Zwangsstörung (NACTOC)

OCD ist eine schwächende psychiatrische Erkrankung mit einer Lebenszeitprävalenz von 2-3 %. Sie ist gekennzeichnet durch wiederkehrende, aufdringliche Gedanken (Obsessionen) und/oder sich wiederholende, stereotype Verhaltensweisen (Zwänge), die mindestens eine Stunde pro Tag andauern und das normale Funktionsniveau einer Person erheblich beeinträchtigen. Obwohl kognitive Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SRI) für viele Patienten wirksame Behandlungen sind, erfährt eine Untergruppe mit diesen Standardbehandlungen nur eine minimale Linderung ihrer Symptome. In schweren Fällen ist eine Zwangsstörung völlig handlungsunfähig, mit verheerenden Folgen für Patienten und ihre Familien. Augmentationsstrategien mit antipsychotischen Medikamenten können die Wirksamkeit der SRI-Therapie verbessern, beseitigen jedoch keine OCD-Symptome (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) und sind bei chronischer Anwendung mit Nebenwirkungen verbunden; folglich werden verbesserte pharmakologische Behandlungen benötigt. Die klinische Beobachtung, dass nur wenige Patienten vollständig auf SRIs oder Dopaminantagonisten ansprechen, legt nahe, dass andere neurochemische Systeme an der Pathophysiologie der Zwangsstörung beteiligt sind.

Die pathophysiologische Hypothese, die diesem Vorschlag zugrunde liegt, ist, dass die gut beschriebene Hyperaktivität der kortiko-striato-thalamischen Bahn bei OCD eine glutamaterge Hyperaktivität widerspiegelt, die bei einigen OCD-Patienten nur teilweise durch die Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern angegangen wird. Es wird angenommen, dass NAC das Glutamat im Gehirn moduliert, indem es den Cystein-Glutamat-Antiporter stimuliert, der sich auf der Glia befindet, die extrasynaptischen Glutamatspiegel erhöht und dadurch die Rückkopplungshemmung der synaptischen Glutamatfreisetzung stimuliert (Baker et al., 2003). Zusätzlich zur Abschwächung der synaptischen Glutamatfreisetzung durch Rückkopplungshemmung wird angenommen, dass NAC die Clearance von Glutamat aus der Synapse über seine neuroprotektiven und wachstumsfaktorfördernden Wirkungen auf Gliazellen verbessert. Seine glutamatergen antagonistischen Eigenschaften können bei der Verringerung der glutamatergen Hyperaktivität wirksam sein, von der angenommen wird, dass sie zur Pathophysiologie von OCD beiträgt.

Die vorgeschlagene Studie basiert auf neueren vorklinischen und bildgebenden Studien, die eine glutamaterge Hyperaktivität mit der Pathogenese von Zwangsstörungen implizieren (Carlsson et al., 2000). Neuroimaging-Studien haben durchgehend eine erhöhte Durchblutung, einen erhöhten Stoffwechsel und eine erhöhte Gehirnaktivität im orbitofrontalen Cortex, Striatum und Thalamus von Personen mit Zwangsstörungen identifiziert (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). Es wird angenommen, dass innerhalb dieser Gehirnbereiche Glutamat- und GABA-gesteuerte Bahnen für den Ausgleich des neuronalen Tonus verantwortlich sind. Es wird angenommen, dass der direkte (glutamaterge) Weg die Initiierung und Nachhaltigkeit von Verhaltensroutinen moduliert, während der indirekte (GABAerge) Weg die Beendigung dieser Verhaltensweisen moduliert. Das führende Erklärungsmodell für Zwangsstörungen legt nahe, dass eine Überaktivität auf dem direkten Weg im Vergleich zum indirekten Weg zu einem enthemmten Thalamus und der Schaffung eines sich selbst erhaltenden Kreislaufs zwischen dem Thalamus und dem Orbitalkortex führt, der die Symptome der Zwangsstörung antreibt (Baxter 1992, Baxter et Al., 1996). Klinische Studien unterstützen dieses Modell. Im Vergleich zu Kontrollen haben behandlungsnaive OCD-Patienten eine signifikant erhöhte glutamaterge Aktivität, gemessen durch Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Darüber hinaus war die Behandlung mit einem SRI mit einer signifikanten Abnahme der Glutamatkonzentration im Schwanzstück bei den Personen verbunden, die auf die SRI-Behandlung ansprachen (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Diese klinischen Befunde stimmen mit pharmakologischen Studien überein, die eine SRI-induzierte Hemmung der Glutamatfreisetzung zeigen (Maura et al., 1988; Zhang et al., 1997).

Die Forscher schlagen eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie vor, um die Verträglichkeit und Wirksamkeit von N-Acetylcystein bei der Verstärkung der SRI-Therapie bei resistenter Zwangsstörung zu bewerten. Vier neuere Berichte legen nahe, dass Riluzol, ein Antiglutamatergikum, antidepressive, antiobsessionale und angstlösende Eigenschaften besitzt (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

Die Begründung für die Erforschung der Wirksamkeit von NAC bei behandlungsresistenter Zwangsstörung stammt aus vorläufigen Ergebnissen der offenen Riluzol-Studie und stellt einen Versuch dar, andere neuartige Strategien zur Modulation von Gehirnglutamat bei Zwangsstörungen zu erforschen.