Studio di efficacia della terapia aggiuntiva con N-acetilcisteina nel disturbo ossessivo-compulsivo resistente (NACTOC)

Il disturbo ossessivo compulsivo è una condizione psichiatrica debilitante con una prevalenza una tantum del 2-3%. È caratterizzato da pensieri ricorrenti e intrusivi (ossessioni) e/o comportamenti ripetitivi e stereotipati (compulsioni) che durano almeno un'ora al giorno e interferiscono in modo significativo con il normale livello di funzionamento di un individuo. Sebbene la terapia cognitivo comportamentale e la farmacoterapia con inibitori della ricaptazione della serotonina (SRI) siano trattamenti efficaci per molti pazienti, un sottogruppo sperimenta un sollievo minimo dai sintomi con questi trattamenti standard. Quando è grave, il disturbo ossessivo compulsivo è completamente invalidante con conseguenze devastanti per i pazienti e le loro famiglie. Le strategie di potenziamento con farmaci antipsicotici possono migliorare l'efficacia della terapia SRI ma non eliminano i sintomi del disturbo ossessivo compulsivo (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) e sono associate a effetti avversi se utilizzate cronicamente; di conseguenza, sono necessari migliori trattamenti farmacologici. L'osservazione clinica che pochi pazienti sperimentano una risposta completa agli SRI o agli antagonisti della dopamina suggerisce che altri sistemi neurochimici sono coinvolti nella fisiopatologia del disturbo ossessivo compulsivo.

L'ipotesi fisiopatologica alla base di questa proposta è che l'iperattività ben descritta del tratto cortico-striato-talamico nel disturbo ossessivo compulsivo rifletta l'iperattività glutammatergica che viene affrontata solo parzialmente in alcuni pazienti con disturbo ossessivo compulsivo dal trattamento con inibitori della ricaptazione della serotonina. Si pensa che NAC moduli il glutammato cerebrale stimolando l'antiportatore cisteina-glutammato situato sulla glia, aumentando i livelli extrasinaptici di glutammato e stimolando così l'inibizione del feedback del rilascio sinaptico di glutammato (Baker et al., 2003). Oltre ad attenuare il rilascio di glutammato sinaptico mediante l'inibizione del feedback, si ritiene che il NAC aumenti anche l'eliminazione del glutammato dalla sinapsi attraverso il suo fattore neuroprotettivo e di crescita che promuove gli effetti sulle cellule gliali. Le sue proprietà antagoniste glutammatergiche possono essere efficaci nel ridurre l'iperattività glutammatergica che si ritiene contribuisca alla fisiopatologia del disturbo ossessivo compulsivo.

Lo studio proposto si basa su recenti studi preclinici e di neuroimaging che implicano l'iperattività glutammatergica nella patogenesi del disturbo ossessivo compulsivo (Carlsson et al., 2000). Gli studi di neuroimaging hanno costantemente identificato un aumento del flusso sanguigno, del metabolismo e dell'attività cerebrale nella corteccia orbitofrontale, nello striato e nel talamo di individui con DOC (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). All'interno di queste aree cerebrali, si ritiene che i percorsi guidati dal glutammato e dal GABA siano responsabili del bilanciamento del tono neurale. Si pensa che il percorso diretto (glutamatergico) moduli l'inizio e la sostenibilità delle routine comportamentali, mentre il percorso indiretto (GABAergico) modula la cessazione di questi comportamenti. Il principale modello esplicativo per il disturbo ossessivo compulsivo suggerisce che un'attività eccessiva nel percorso diretto rispetto al percorso indiretto si traduce in un talamo disinibito e nella creazione di un circuito che si autoalimenta tra il talamo e la corteccia orbitale che guida i sintomi del disturbo ossessivo compulsivo (Baxter 1992, Baxter et al., 1996). Gli studi clinici supportano questo modello. Rispetto ai controlli, i pazienti con disturbo ossessivo compulsivo naïve al trattamento hanno aumentato significativamente l'attività glutammatergica misurata mediante spettroscopia di risonanza magnetica protonica (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Inoltre, il trattamento con un SRI è stato associato a un significativo calo della concentrazione di glutammato caudato in quegli individui che hanno risposto al trattamento con SRI (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Questi risultati clinici sono coerenti con gli studi farmacologici che dimostrano un'inibizione del rilascio di glutammato indotta da SRI (Maura et al, 1988; Zhang et al., 1997).

I ricercatori propongono uno studio controllato con placebo in doppio cieco per valutare la tollerabilità e l'efficacia dell'N-acetilcisteina nell'aumento della terapia SRI nel disturbo ossessivo compulsivo resistente. Quattro rapporti recenti suggeriscono che il riluzolo, un agente antiglutamatergico, possiede proprietà antidepressive, antiossessive e antiansia (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

La motivazione per esplorare l'efficacia della NAC nel disturbo ossessivo compulsivo resistente al trattamento deriva dai risultati preliminari dello studio in aperto sul Riluzolo e rappresenta uno sforzo per esplorare altre nuove strategie per la modulazione del glutammato cerebrale nel disturbo ossessivo compulsivo.