N-乙酰半胱氨酸附加疗法治疗顽固性强迫症的疗效研究 (NACTOC)

强迫症是一种使人衰弱的精神疾病，终生患病率为 2-3%。 它的特点是反复出现侵入性思维（强迫症）和/或重复性刻板行为（强迫症），每天持续至少一小时，严重干扰个人的正常功能水平。 尽管认知行为疗法和使用 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SRI) 的药物疗法对许多患者来说是有效的治疗方法，但通过这些标准治疗，一部分患者的症状只能得到最小程度的缓解。 严重时，强迫症会完全丧失行为能力，对患者及其家人造成毁灭性后果。 抗精神病药物的增强策略可以提高 SRI 治疗的有效性，但不能消除强迫症症状（Saxena 等人，1996 年；McDougle 等人，1995 年），并且在长期使用时会产生不良反应；因此，需要改进药物治疗。 很少有患者经历对 SRI 或多巴胺拮抗剂的完全反应的临床观察表明其他神经化学系统参与了 OCD 的病理生理学。

该提议背后的病理生理学假设是，OCD 中皮质-纹状体-丘脑轨道的充分描述的过度活跃反映了谷氨酸能过度活跃，这仅在某些强迫症患者中通过 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗得到部分解决。 人们认为 NAC 通过刺激位于胶质细胞上的半胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白来调节脑谷氨酸，增加突触外谷氨酸水平，从而刺激突触谷氨酸释放的反馈抑制（Baker 等人，2003 年）。 除了通过反馈抑制减弱突触谷氨酸释放外，NAC 还被认为通过其对神经胶质细胞的神经保护和生长因子促进作用增强谷氨酸从突触中的清除。 它的谷氨酸能拮抗特性可能有效减少谷氨酸能亢进，而谷氨酸能亢进被认为有助于强迫症的病理生理学。

拟议的研究基于最近的临床前和神经影像学研究，这些研究表明强迫症的发病机制中存在谷氨酸能亢进（Carlsson 等人，2000 年）。 神经影像学研究一致发现，强迫症患者的眶额皮质、纹状体和丘脑的血流量、新陈代谢和大脑活动增加（Baxter 等人，1987 年、1988 年、1992 年；Swedo 等人，1989 年；Sawle 等人， 1991；Rubin 等，1992、1995；Adams 等，1993；Perani 等，1995；McGuire 等，1994；Breiter 等，1996；Rausch 等，1996）。 在这些脑区内，谷氨酸和 GABA 驱动通路被认为负责平衡神经张力。 直接（谷氨酸能）通路被认为调节行为常规的启动和可持续性，而间接（氨基丁酸能）通路调节这些行为的停止。 强迫症的主要解释模型表明，直接通路相对于间接通路的过度活动会导致丘脑不受抑制，并在丘脑和眼眶皮层之间形成一个自我延续的回路，从而驱动强迫症症状（Baxter 1992，Baxter 等等人，1996 年）。 临床研究支持这种模式。 与对照组相比，初治 OCD 患者的谷氨酸能活性显着增加，如质子磁共振波谱 (1H-MRS) 所测量（Rosenberg 等人，2000 年；Bolton 等人，2001 年）。 此外，在那些对 SRI 治疗有反应的个体中，用 SRI 治疗与尾状谷氨酸浓度显着下降有关（Rosenberg 等人，2000 年；Bolton 等人，2001 年）。 这些临床发现与证明 SRI 诱导的谷氨酸释放抑制的药理学研究一致（Maura 等人，1988 年；Zhang 等人，1997 年）。

研究人员提出了一项双盲、安慰剂对照研究，以评估 N-乙酰半胱氨酸在增强 SRI 治疗抵抗性强迫症中的耐受性和有效性。 最近的四份报告表明，利鲁唑是一种抗谷氨酸能药物，具有抗抑郁、抗强迫症和抗焦虑的特性（Coric 等人，2003 年、2005 年；Zarate 等人，2004 年；Sanacora 等人，2004 年）。

探索 NAC 在难治性 OCD 中疗效的基本原理源于开放标签 Riluzole 研究的初步发现，代表了探索其他调节 OCD 脑谷氨酸的新策略的努力。