Estudo da Eficácia da Terapia Adicional com N-Acetilcisteína no Transtorno Obsessivo-Compulsivo Resistente (NACTOC)

O TOC é uma condição psiquiátrica debilitante com uma prevalência ao longo da vida de 2-3%. É caracterizada por pensamentos recorrentes e intrusivos (obsessões) e/ou comportamentos repetitivos e estereotipados (compulsões) que duram pelo menos uma hora por dia e interferem significativamente no nível normal de funcionamento de um indivíduo. Embora a terapia cognitivo-comportamental e a farmacoterapia com inibidores da recaptação da serotonina (SRI) sejam tratamentos eficazes para muitos pacientes, um subconjunto experimenta alívio mínimo de seus sintomas com esses tratamentos padrão. Quando grave, o TOC é completamente incapacitante, com consequências devastadoras para os pacientes e suas famílias. As estratégias de reforço com medicamentos antipsicóticos podem melhorar a eficácia da terapia SRI, mas não eliminam os sintomas do TOC (Saxena et al., 1996; McDougle et al., 1995) e estão associadas a efeitos adversos quando usadas cronicamente; consequentemente, tratamentos farmacológicos melhorados são necessários. A observação clínica de que poucos pacientes apresentam uma resposta completa aos SRIs ou aos antagonistas da dopamina sugere que outros sistemas neuroquímicos estão envolvidos na fisiopatologia do TOC.

A hipótese fisiopatológica subjacente a esta proposta é que a hiperatividade bem descrita da via cortico-estriato-talâmica no TOC reflete a hiperatividade glutamatérgica que é abordada apenas parcialmente em alguns pacientes com TOC pelo tratamento com inibidores da recaptação de serotonina. Pensa-se que o NAC modula o glutamato cerebral estimulando o antitransportador cisteína-glutamato localizado na glia, aumentando os níveis de glutamato extra-sináptico e, assim, estimulando a inibição por feedback da liberação sináptica de glutamato (Baker et al., 2003). Além de atenuar a liberação sináptica de glutamato por inibição de feedback, acredita-se que o NAC também aumente a depuração de glutamato da sinapse por meio de seus efeitos neuroprotetores e promotores de fator de crescimento nas células gliais. Suas propriedades antagonistas glutamatérgicas podem ser eficazes na redução da hiperatividade glutamatérgica que se acredita contribuir para a fisiopatologia do TOC.

O estudo proposto é baseado em estudos pré-clínicos e de neuroimagem recentes que implicam a hiperatividade glutamatérgica na patogênese do TOC (Carlsson et al., 2000). Estudos de neuroimagem identificaram consistentemente aumento do fluxo sanguíneo, metabolismo e atividade cerebral no córtex orbitofrontal, estriado e tálamo de indivíduos com TOC (Baxter et al., 1987, 1988, 1992; Swedo et al., 1989; Sawle et al., 1991; Rubin et al., 1992, 1995; Adams et al., 1993; Perani et al., 1995; McGuire et al., 1994; Breiter et al., 1996; Rausch et al., 1996). Dentro dessas áreas cerebrais, acredita-se que as vias conduzidas por glutamato e GABA sejam responsáveis ​​pelo equilíbrio do tônus ​​neural. Acredita-se que a via direta (glutamatérgica) modula a iniciação e a sustentabilidade de rotinas comportamentais, enquanto a via indireta (GABAérgica) modula a cessação desses comportamentos. O principal modelo explicativo para o TOC sugere que a atividade excessiva na via direta em relação à via indireta resulta em um tálamo desinibido e na criação de um circuito autoperpetuador entre o tálamo e o córtex orbital que impulsiona os sintomas do TOC (Baxter 1992, Baxter et al., 1996). Estudos clínicos apóiam esse modelo. Em comparação com os controles, os pacientes com TOC sem tratamento prévio têm atividade glutamatérgica significativamente aumentada conforme medida por espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H-MRS) (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Além disso, o tratamento com um SRI foi associado a um declínio significativo na concentração de glutamato caudado naqueles indivíduos que responderam ao tratamento com SRI (Rosenberg et al., 2000; Bolton et al., 2001). Esses achados clínicos são consistentes com estudos farmacológicos que demonstram uma inibição da liberação de glutamato induzida por SRI (Maura et al, 1988; Zhang et al., 1997).

Os investigadores propõem um estudo duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a tolerabilidade e eficácia da N-acetilcisteína no aumento da terapia SRI em TOC resistente. Quatro relatos recentes sugerem que o riluzol, um agente antiglutamatérgico, possui propriedades antidepressivas, antiobsessivas e ansiolíticas (Coric et al., 2003, 2005; Zarate et al., 2004; Sanacora et al., 2004).

A justificativa para explorar a eficácia do NAC no TOC resistente ao tratamento decorre de descobertas preliminares do estudo aberto do Riluzol e representa um esforço para explorar outras novas estratégias para modular o glutamato cerebral no TOC.