Individualisert doseresept hos pasienter med lungekreft i avansert stadium som bruker moderne (kjemo)radioterapi (IDEAL-VMAT)

I Nederland blir omtrent 10 000 nye pasienter diagnostisert med lungekreft hvert år. Av disse har 80 % ikke-småcellet lungekreft. Mellom 1995 og 2008 har den nasjonale forekomsten økt med 16 % forårsaket av en imponerende økning på 53 % hos kvinner som lider av denne sykdommen. Den aggressive naturen til denne sykdommen fører til en ettårs overlevelsesrate på 45 % og en 5-års overlevelsesrate på bare 14 %.

Det er allment akseptert at kirurgi gir den beste muligheten for helbredelse hos pasienter med operabel NSCLC (www.oncoline.nl). I praksis er bare 20 % av pasientene mottakelige for tumorreseksjon med kurativ hensikt. Alternativt resulterer stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) i utmerket lokal kontroll ved lokalisert tidlig sykdom.

Ved lokalt avansert, inoperabel sykdom brukes kombinert kjemoterapi og ekstern strålebehandling (EBRT) i økende grad. Bevis tyder på at samtidige tidsplaner er mer effektive enn sekvensielle behandlinger til tross for økt toksisitet, selv om den sanne størrelsen av den ekstra fordelen fortsatt er usikker. Imidlertid er et stort antall pasienter med lokalt avansert NSCLC ikke egnet for samtidig kjemoradioterapi på grunn av deres allmenntilstand, alder, komorbiditet eller tumorrelaterte faktorer. Derfor er det behov for å øke effektiviteten av behandlingen for alle pasienter med NSCLC i avansert stadium som gjennomgår enten strålebehandling alene, neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av strålebehandling eller samtidig behandling.

Bortsett fra tillegg av kjemoterapi, har modifisering av behandling ved intensivering av strålebehandlingsplanen eller ved doseøkning vist seg fordelaktig. Flere fase I/II-studier utforsket endrede EBRT-fraksjoneringsplaner som økte den biologiske effektive dosen til primærtumoren og reduserte lokal tilbakefallsfrekvens. Derved ble to hovedprinsipper fulgt: reduksjon av dosen per fraksjon (≤ 1,8 Gy), å gi to eller tre fraksjoner per dag (såkalt hyperfraksjonering), rettet mot å skåne normalt vev samtidig som dosen økes til primærtumoren; økning av fraksjonsdosen (≥ 2 Gy), kombinert med reduksjon i totalt antall fraksjoner (såkalt hypofraksjonering) rettet mot å øke den effektive tumordosen i mindre strålefølsomme primærtumorer. På den ene siden begrenser hyperfraksjonering de behandlingsrelaterte bivirkningene, på den andre er hypofraksjonering attraktivt for pasient og stråleavdeling da antall behandlingsfraksjoner kan reduseres.

Intensivering av bestrålingsplanen ved kontinuerlig, hyperfraksjonert strålebehandling (CHART) gitt i 12 påfølgende dager viste en absolutt forbedring i toårsoverlevelse. Med bruken av svært konforme doseplanleggings- og leveringsteknikker i løpet av det siste tiåret (dvs. 3-dimensjonal konform stråleterapi, 3D-CRT; intensitetsmodulert strålebehandling, IMRT; volumetrisk-modulert lysbueterapi, VMAT/RapidArc; Tomoterapi), organsparende teknologi ble allment tilgjengelig. Nylig publiserte van Baardwijk og medarbeidere en individualisert dosereseptstudie på 166 stadium III NSCLC-pasienter. Allerede i 2006, Belderbos et al. rapporterte gunstige toksisitetsdata og et oppmuntrende sviktfritt intervall hos 88 inoperable NSCLC-pasienter behandlet med intensivert, hypofraksjonert 3D-CRT basert på MTD til lungen.

Bortsett fra disse rapporterte studiene, er det tre hypofraksjoneringsforsøk som blir utført andre steder. I Storbritannia har to 3D-CRT-baserte fase I/II-studier blitt godkjent som undersøker individualisert doseøkning basert på normale vevsdosebegrensninger hos pasienter med stadium II eller stadium III NSCLC (ISRCTN12155469 og I-START; CRUK/10/005). I USA gjennomfører University of Wisconsin en spiralformet tomoterapi-basert hypofraksjoneringsstudie (NCT00214123) med pulmonal toksisitet (pneumonitt grad 3 som varer i mer enn 2 uker) som primært endepunkt.

De rapporterte hypo- og hyperfraksjoneringsstudiene har en "trial-and-error"-tilnærming til felles for estimering av dosenivå. I en nylig i silico-studie med 26 stadium III NSCLC-pasienter, har vi undersøkt bruken av et dedikert programvareverktøy for individuell doseeskalering ved hypofraksjonering. Basert på en eksisterende, klinisk IMRT/VMAT behandlingsplan (66 Gy i 33 fraksjoner), ble stråledosen eskalert ved å skalere stråledosen inntil de maksimalt tolererte dosebegrensningene for den friske lungen, spiserøret, ryggmargen, plexus brachialis eller hjertet var møtte. Målet med denne nåværende studien er å teste gjennomførbarheten og toksisiteten til individualisert hypofraksjonert strålebehandling, og å rapportere utfallsdata. I tilfelle denne fase II-studien har gunstige resultater, tilstrebes en fase II/III-studie med maksimalt tolererbar, individualisert, hypofraksjonert strålebehandling innenfor en kortere samlet behandlingstid.