Prescrizione della dose personalizzata nei pazienti con carcinoma polmonare in stadio avanzato che utilizzano la moderna (chemio)radioterapia (IDEAL-VMAT)

Nei Paesi Bassi, ogni anno a circa 10.000 nuovi pazienti viene diagnosticato un cancro ai polmoni. Di questi, l'80% presenta carcinoma polmonare non a piccole cellule. Tra il 1995 e il 2008, l'incidenza nazionale è aumentata del 16% a causa di un impressionante aumento del 53% nelle donne affette da questa malattia. La natura aggressiva di questa malattia porta a un tasso di sopravvivenza a un anno del 45% e a un tasso di sopravvivenza a 5 anni solo del 14%.

È ampiamente accettato che la chirurgia offra le migliori possibilità di cura nei pazienti con NSCLC operabile (www.oncoline.nl). In pratica, solo il 20% dei pazienti è suscettibile di resezione del tumore con intento curativo. In alternativa, la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) si traduce in un eccellente controllo locale nella malattia localizzata allo stadio iniziale.

Nella malattia localmente avanzata e inoperabile, la chemioterapia combinata e la radioterapia a fasci esterni (EBRT) sono sempre più utilizzate. L'evidenza suggerisce che i programmi simultanei sono più efficaci dei trattamenti sequenziali nonostante l'aumento della tossicità, sebbene la vera entità del beneficio aggiuntivo rimanga incerta. Tuttavia, un gran numero di pazienti con NSCLC localmente avanzato non è adatto alla chemioradioterapia concomitante a causa delle loro condizioni generali, età, comorbidità o fattori correlati al tumore. Pertanto, è necessario aumentare l'efficacia del trattamento per tutti i pazienti con NSCLC in stadio avanzato sottoposti a sola radioterapia, chemioterapia neoadiuvante seguita da radioterapia o trattamento concomitante.

Oltre all'aggiunta della chemioterapia, la modifica del trattamento mediante l'intensificazione del programma di radioterapia o l'aumento della dose si è dimostrata vantaggiosa. Diversi studi di fase I/II hanno esplorato programmi di frazionamento EBRT alterati che hanno aumentato la dose biologica efficace al tumore primario e ridotto il tasso di recidiva locale. In tal modo sono stati perseguiti due principi fondamentali: riduzione della dose per frazione (≤ 1,8 Gy), somministrando due o tre frazioni al giorno (cd iperfrazionamento), mirata a risparmiare i tessuti normali aumentando la dose al tumore primitivo; aumento della dose della frazione (≥ 2 Gy), combinato con una riduzione del numero totale di frazioni (cd ipofrazionamento) finalizzato ad aumentare la dose efficace del tumore nei tumori primari meno sensibili alle radiazioni. Da un lato, l'iperfrazionamento limita gli effetti collaterali correlati al trattamento, dall'altro l'ipofrazionamento è attraente per il paziente e per il reparto radioterapico poiché il numero di frazioni di trattamento può essere ridotto.

L'intensificazione del programma di irradiazione mediante radioterapia iperfrazionata continua (CHART) erogata in 12 giorni consecutivi ha mostrato un miglioramento assoluto nella sopravvivenza a due anni. Con l'avvento della pianificazione della dose altamente conforme e delle tecniche di consegna durante l'ultimo decennio (ad es. radioterapia conformazionale tridimensionale, 3D-CRT; radioterapia a intensità modulata, IMRT; terapia con arco a modulazione volumetrica, VMAT/RapidArc; tomoterapia), la tecnologia di risparmio di organi divenne ampiamente disponibile. Recentemente, van Baardwijk e collaboratori hanno pubblicato uno studio personalizzato sulla prescrizione della dose in 166 pazienti con NSCLC in stadio III. Già nel 2006, Belderbos et al. riportato dati di tossicità favorevoli e un incoraggiante intervallo libero da fallimento in 88 pazienti con NSCLC inoperabili trattati con CRT 3D intensificata e ipofrazionata basata sull'MTD al polmone.

Oltre a questi studi riportati, ci sono tre studi di ipofrazionamento condotti altrove. Nel Regno Unito, sono stati approvati due studi di fase I/II basati su 3D-CRT che indagano l'aumento individualizzato della dose sulla base dei normali vincoli di dose del tessuto in pazienti con NSCLC in stadio II o III (ISRCTN12155469 e I-START; CRUK/10/005). Negli Stati Uniti, l'Università del Wisconsin sta conducendo uno studio sull'ipofrazionamento basato sulla tomoterapia elicoidale (NCT00214123) con tossicità polmonare (polmonite di grado 3 che dura per più di 2 settimane) come endpoint primario.

Gli studi di ipo e iperfrazionamento riportati hanno in comune un approccio di "tentativi ed errori" per la stima del livello di dose. In un recente studio in silico su 26 pazienti con NSCLC in stadio III, abbiamo studiato l'uso di uno strumento software dedicato per l'aumento della dose individuale mediante ipofrazionamento. Sulla base di un piano di trattamento IMRT/VMAT clinico esistente (66 Gy in 33 frazioni), la dose di radiazioni è stata aumentata scalando la dose di radiazioni fino a raggiungere i limiti di dose massima tollerata per il polmone sano, l'esofago, il midollo spinale, il plesso brachiale o il cuore incontrato. Lo scopo di questo studio è testare la fattibilità e la tossicità della radioterapia ipofrazionata individualizzata e riportare i dati sugli esiti. Nel caso in cui questo studio di fase II abbia risultati favorevoli, si mira a uno studio di fase II/III sulla radioterapia massimamente tollerabile, individualizzata e ipofrazionata entro un tempo di trattamento complessivo più breve.