Individualisierte Dosisverschreibung bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs unter Verwendung moderner (Chemo-)Strahlentherapie (IDEAL-VMAT)

In den Niederlanden wird jedes Jahr bei etwa 10.000 neuen Patienten Lungenkrebs diagnostiziert. Davon leiden 80 % an nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Zwischen 1995 und 2008 ist die landesweite Inzidenz um 16 % gestiegen, was auf einen beeindruckenden Anstieg der an dieser Krankheit erkrankten Frauen um 53 % zurückzuführen ist. Die aggressive Natur dieser Krankheit führt zu einer Ein-Jahres-Überlebensrate von 45 % und einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 14 %.

Es ist allgemein anerkannt, dass eine Operation die besten Heilungschancen bei Patienten mit operablem NSCLC bietet (www.oncoline.nl). In der Praxis ist eine Tumorresektion mit kurativer Absicht nur bei 20 % der Patienten möglich. Alternativ führt die stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT) zu einer hervorragenden lokalen Kontrolle bei lokalisierten Erkrankungen im Frühstadium.

Bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen Erkrankungen kommen zunehmend kombinierte Chemotherapie und externe Strahlentherapie (EBRT) zum Einsatz. Es gibt Hinweise darauf, dass gleichzeitige Behandlungspläne trotz erhöhter Toxizität wirksamer sind als aufeinanderfolgende Behandlungen, obwohl das wahre Ausmaß des zusätzlichen Nutzens ungewiss bleibt. Allerdings ist eine große Zahl von Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC aufgrund ihres Allgemeinzustands, ihres Alters, ihrer Komorbidität oder tumorbedingter Faktoren für eine gleichzeitige Radiochemotherapie nicht geeignet. Daher besteht die Notwendigkeit, die Wirksamkeit der Behandlung für alle Patienten mit NSCLC im fortgeschrittenen Stadium zu erhöhen, die sich entweder einer alleinigen Strahlentherapie, einer neoadjuvanten Chemotherapie mit anschließender Strahlentherapie oder einer gleichzeitigen Behandlung unterziehen.

Neben der Ergänzung einer Chemotherapie hat sich eine Behandlungsmodifikation durch Intensivierung des Strahlentherapieplans oder durch Dosissteigerung als vorteilhaft erwiesen. In mehreren Phase-I/II-Studien wurden veränderte EBRT-Fraktionierungspläne untersucht, die die biologisch wirksame Dosis für den Primärtumor erhöhten und die lokale Rückfallrate verringerten. Dabei wurden zwei Hauptprinzipien verfolgt: Reduzierung der Dosis pro Fraktion (≤ 1,8 Gy), wodurch zwei oder drei Fraktionen pro Tag verabreicht werden (sog. Hyperfraktionierung), mit dem Ziel, normales Gewebe zu schonen und gleichzeitig die Dosis für den Primärtumor zu erhöhen; Erhöhung der Fraktionsdosis (≥ 2 Gy), verbunden mit einer Reduzierung der Gesamtzahl der Fraktionen (sog. Hypofraktionierung) mit dem Ziel, die effektive Tumordosis bei weniger strahlenempfindlichen Primärtumoren zu erhöhen. Einerseits begrenzt die Hyperfraktionierung die behandlungsbedingten Nebenwirkungen, andererseits ist die Hypofraktionierung für den Patienten und die Bestrahlungsabteilung attraktiv, da die Anzahl der Behandlungsfraktionen reduziert werden kann.

Die Intensivierung des Bestrahlungsplans durch kontinuierliche, hyperfraktionierte Strahlentherapie (CHART), die an 12 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurde, zeigte eine absolute Verbesserung des Zweijahresüberlebens. Mit dem Aufkommen hochkonformer Dosisplanungs- und -abgabetechniken im letzten Jahrzehnt (d. h. dreidimensionale konforme Strahlentherapie, 3D-CRT; intensitätsmodulierte Strahlentherapie, IMRT; volumetrisch modulierte Lichtbogentherapie, VMAT/RapidArc; Tomotherapie), Organerhaltende Technologie wurde allgemein verfügbar. Kürzlich veröffentlichten van Baardwijk und Mitarbeiter eine Studie zur individuellen Dosisverschreibung bei 166 NSCLC-Patienten im Stadium III. Bereits 2006 haben Belderbos et al. berichteten über günstige Toxizitätsdaten und ein ermutigendes ausfallfreies Intervall bei 88 inoperablen NSCLC-Patienten, die mit intensivierter, hypofraktionierter 3D-CRT basierend auf der MTD zur Lunge behandelt wurden.

Abgesehen von diesen gemeldeten Studien werden an anderer Stelle drei Hypofraktionierungsstudien durchgeführt. Im Vereinigten Königreich wurden zwei 3D-CRT-basierte Phase-I/II-Studien genehmigt, in denen eine individuelle Dosissteigerung auf der Grundlage normaler Gewebedosisbeschränkungen bei Patienten mit NSCLC im Stadium II oder III untersucht wurde (ISRCTN12155469 und I-START; CRUK/10/005). In den USA führt die University of Wisconsin eine helikale Tomotherapie-basierte Hypofraktionierungsstudie (NCT00214123) mit Lungentoxizität (Pneumonitis Grad 3, die länger als 2 Wochen andauert) als primären Endpunkt durch.

Gemeinsam ist den berichteten Hypo- und Hyperfraktionierungsstudien ein „Versuch-und-Irrtum“-Ansatz zur Dosisschätzung. In einer kürzlich durchgeführten In-silico-Studie an 26 NSCLC-Patienten im Stadium III haben wir den Einsatz eines speziellen Softwaretools zur individuellen Dosissteigerung durch Hypofraktionierung untersucht. Basierend auf einem bestehenden klinischen IMRT/VMAT-Behandlungsplan (66 Gy in 33 Fraktionen) wurde die Strahlendosis durch Skalierung der Strahlendosis erhöht, bis die maximal tolerierte Dosis für die gesunde Lunge, die Speiseröhre, das Rückenmark, den Plexus brachialis oder das Herz erreicht wurde getroffen. Ziel dieser vorliegenden Studie ist es, die Machbarkeit und Toxizität einer individualisierten hypofraktionierten Strahlentherapie zu testen und Ergebnisdaten zu melden. Falls diese Phase-II-Studie zu positiven Ergebnissen führt, wird eine Phase-II/III-Studie zur maximal verträglichen, individualisierten, hypofraktionierten Strahlentherapie innerhalb einer kürzeren Gesamtbehandlungszeit angestrebt.