Individuell dosrecept hos patienter med lungcancer i avancerad stadium som använder modern (kemo)radioterapi (IDEAL-VMAT)

I Nederländerna diagnostiseras cirka 10 000 nya patienter med lungcancer varje år. Av dessa har 80 % icke-småcellig lungcancer. Mellan 1995 och 2008 har den nationella incidensen ökat med 16 % orsakat av en imponerande ökning med 53 % bland kvinnor som lider av denna sjukdom. Den aggressiva karaktären hos denna sjukdom leder till en ettårig överlevnad på 45 % och en 5-års överlevnad på endast 14 %.

Det är allmänt accepterat att kirurgi ger den bästa chansen att bota hos patienter med operabel NSCLC (www.oncoline.nl). I praktiken är endast 20 % av patienterna mottagliga för tumörresektion med kurativ avsikt. Alternativt resulterar stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT) i utmärkt lokal kontroll vid lokaliserad sjukdom i tidigt stadium.

Vid lokalt avancerad, inoperabel sjukdom används i allt högre grad kombinerad kemoterapi och extern strålbehandling (EBRT). Bevis tyder på att samtidiga scheman är mer effektiva än sekventiella behandlingar trots ökad toxicitet, även om den verkliga omfattningen av den ytterligare fördelen fortfarande är osäker. Ett stort antal patienter med lokalt avancerad NSCLC är dock inte lämpliga för samtidig kemoradioterapi på grund av deras allmäntillstånd, ålder, komorbiditet eller tumörrelaterade faktorer. Därför finns det ett behov av att öka effektiviteten av behandlingen för alla patienter med NSCLC i framskridet stadium som genomgår antingen enbart strålbehandling, neoadjuvant kemoterapi följt av strålbehandling eller samtidig behandling.

Förutom tillägg av kemoterapi har modifiering av behandling genom intensifiering av strålbehandlingsschemat eller genom dosökning visat sig vara fördelaktigt. Flera fas I/II-studier undersökte ändrade EBRT-fraktioneringsscheman som ökade den biologiskt effektiva dosen till den primära tumören och minskade den lokala återfallsfrekvensen. Därvid eftersträvades två huvudprinciper: minskning av dosen per fraktion (≤ 1,8 Gy), ger två eller tre fraktioner per dag (s.k. hyperfraktionering), som syftar till att skona normala vävnader samtidigt som dosen ökas till primärtumören; ökning av fraktionsdosen (≥ 2 Gy), kombinerat med en minskning av det totala antalet fraktioner (så kallad hypofraktionering) som syftar till att öka den effektiva tumördosen i mindre strålningskänsliga primärtumörer. Å ena sidan begränsar hyperfraktionering de behandlingsrelaterade biverkningarna, å andra sidan är hypofraktionering attraktivt för patient och strålavdelning då antalet behandlingsfraktioner kan minskas.

Intensifiering av bestrålningsschemat med kontinuerlig, hyperfraktionerad strålbehandling (CHART) levererad under 12 dagar i följd visade en absolut förbättring av tvåårsöverlevnaden. Med tillkomsten av mycket konform dosplanering och tillförseltekniker under det senaste decenniet (d.v.s. 3-dimensionell konform strålterapi, 3D-CRT; intensitetsmodulerad strålbehandling, IMRT; volumetrisk-modulerad ljusbågsterapi, VMAT/RapidArc; Tomoterapi), orgelsparande teknik blev allmänt tillgänglig. Nyligen publicerade van Baardwijk och medarbetare en individuell dosreceptstudie på 166 NSCLC-patienter i stadium III. Redan 2006 har Belderbos et al. rapporterade gynnsamma toxicitetsdata och ett uppmuntrande felfritt intervall hos 88 inoperabla NSCLC-patienter som behandlades med intensifierad, hypofraktionerad 3D-CRT baserat på MTD till lungan.

Bortsett från dessa rapporterade studier finns det tre hypofraktioneringsförsök som genomförs på annat håll. I Storbritannien har två 3D-CRT-baserade fas I/II-studier godkänts för att undersöka individualiserad dosökning baserad på normala vävnadsdosbegränsningar hos patienter med stadium II eller stadium III NSCLC (ISRCTN12155469 och I-START; CRUK/10/005). I USA genomför University of Wisconsin en spiralformad tomoterapibaserad hypofraktioneringsstudie (NCT00214123) med pulmonell toxicitet (pneumonit grad 3 som varar i mer än 2 veckor) som primärt effektmått.

De rapporterade hypo- och hyperfraktioneringsstudierna har en "trial-and-error"-metod för uppskattning av dosnivåer gemensamt. I en nyligen genomförd studie i silico på 26 patienter med stadium III NSCLC har vi undersökt användningen av ett dedikerat mjukvaruverktyg för individuell dosökning genom hypofraktionering. Baserat på en befintlig, klinisk IMRT/VMAT-behandlingsplan (66 Gy i 33 fraktioner), eskalerades stråldosen genom att skala stråldosen tills de maximala tolererade dosbegränsningarna för den friska lungan, matstrupen, ryggmärgen, plexus brachialis eller hjärta var träffade. Syftet med denna studie är att testa genomförbarheten och toxiciteten av individualiserad hypofraktionerad strålbehandling och att rapportera resultatdata. Om denna fas II-studie ger gynnsamma resultat eftersträvas en fas II/III-studie med maximalt tolererbar, individualiserad, hypofraktionerad strålbehandling inom en kortare total behandlingstid.