Zindywidualizowane przepisywanie dawek u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca stosujących nowoczesną (chemio)radioterapię (IDEAL-VMAT)

W Holandii każdego roku diagnozuje się raka płuc u około 10 000 nowych pacjentów. Spośród nich 80% ma niedrobnokomórkowy rak płuca. W latach 1995-2008 zapadalność w kraju wzrosła o 16%, co było spowodowane imponującym wzrostem o 53% kobiet cierpiących na tę chorobę. Agresywny charakter tej choroby prowadzi do rocznej przeżywalności wynoszącej 45% i 5-letniej przeżywalności tylko 14%.

Powszechnie przyjmuje się, że operacja daje największe szanse na wyleczenie u pacjentów z operacyjnym NSCLC (www.oncoline.nl). W praktyce tylko 20% pacjentów kwalifikuje się do resekcji guza z zamiarem wyleczenia. Alternatywnie, stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) zapewnia doskonałą kontrolę miejscową we wczesnym stadium choroby.

W chorobie miejscowo zaawansowanej, nieoperacyjnej coraz częściej stosuje się skojarzoną chemioterapię i radioterapię wiązką zewnętrzną (EBRT). Dowody sugerują, że jednoczesne schematy leczenia są skuteczniejsze niż terapie sekwencyjne pomimo zwiększonej toksyczności, chociaż prawdziwa wielkość dodatkowej korzyści pozostaje niepewna. Jednak duża liczba chorych na miejscowo zaawansowanego NSCLC nie kwalifikuje się do jednoczesnej radiochemioterapii ze względu na stan ogólny, wiek, choroby współistniejące lub czynniki związane z nowotworem. Istnieje zatem potrzeba zwiększenia skuteczności leczenia wszystkich chorych na zaawansowanego NSCLC poddawanych albo samej radioterapii, chemioterapii neoadjuwantowej z następową radioterapią, albo leczeniu skojarzonemu.

Poza dodaniem chemioterapii korzystne okazały się modyfikacje leczenia poprzez intensyfikację schematu radioterapii lub zwiększanie dawek. W kilku badaniach fazy I/II oceniano zmienione schematy frakcjonowania EBRT, które zwiększały biologicznie skuteczną dawkę dla guza pierwotnego i zmniejszały częstość nawrotów miejscowych. Kierowano się przy tym dwiema głównymi zasadami: zmniejszenie dawki na frakcję (≤ 1,8 Gy), podawanie dwóch lub trzech frakcji dziennie (tzw. zwiększenie dawki frakcyjnej (≥ 2 Gy) połączone z redukcją całkowitej liczby frakcji (tzw. hipofrakcjonowanie) mające na celu zwiększenie skutecznej dawki nowotworowej w mniej wrażliwych na promieniowanie guzach pierwotnych. Z jednej strony hiperfrakcjonowanie ogranicza skutki uboczne leczenia, z drugiej hipofrakcjonowanie jest atrakcyjne dla pacjenta i oddziału radioterapii, ponieważ pozwala na zmniejszenie liczby frakcji poddanych zabiegowi.

Intensyfikacja schematu napromieniania przez ciągłą, hiperfrakcjonowaną radioterapię (CHART) podawaną przez 12 kolejnych dni wykazała bezwzględną poprawę przeżycia 2-letniego. Wraz z pojawieniem się wysoce konformalnych technik planowania i dostarczania dawki w ciągu ostatniej dekady (tj. trójwymiarowa radioterapia konformalna, 3D-CRT; radioterapia z modulacją intensywności, IMRT; terapia łukiem modulowanym objętościowo, VMAT/RapidArc; tomoterapia), technologia oszczędzająca narządy stała się powszechnie dostępna. Niedawno van Baardwijk i współpracownicy opublikowali badanie dotyczące indywidualnego przepisywania dawek u 166 pacjentów z NSCLC w stadium III. Już w 2006 roku Belderbos i in. zgłosili korzystne dane dotyczące toksyczności i zachęcający okres bez niepowodzenia u 88 nieoperacyjnych pacjentów z NSCLC leczonych zintensyfikowaną, hipofrakcjonowaną 3D-CRT w oparciu o MTD do płuc.

Oprócz tych zgłoszonych badań, w innych miejscach prowadzone są trzy próby hipofrakcjonowania. W Wielkiej Brytanii zatwierdzono dwa badania I/II fazy oparte na 3D-CRT, oceniające zindywidualizowaną eskalację dawki w oparciu o ograniczenia dawki w normalnej tkance u pacjentów z NSCLC w stadium II lub III (ISRCTN12155469 i I-START; CRUK/10/005). W Stanach Zjednoczonych Uniwersytet Wisconsin prowadzi badanie hipofrakcjonowania oparte na helikalnej tomoterapii (NCT00214123) z toksycznością płucną (zapalenie płuc stopnia 3. trwające dłużej niż 2 tygodnie) jako pierwszorzędowym punktem końcowym.

Zgłoszone badania hipo- i hiperfrakcjonowania mają wspólne podejście „prób i błędów” do szacowania poziomu dawki. W niedawnym badaniu in silico z udziałem 26 pacjentów z NSCLC w stadium III zbadaliśmy zastosowanie dedykowanego oprogramowania do indywidualnego zwiększania dawki przez hipofrakcjonowanie. W oparciu o istniejący kliniczny plan leczenia IMRT/VMAT (66 Gy w 33 frakcjach) dawkę promieniowania zwiększano poprzez skalowanie dawki promieniowania, aż do osiągnięcia ograniczeń maksymalnej tolerowanej dawki dla zdrowego płuca, przełyku, rdzenia kręgowego, splotu ramiennego lub serca. spotkał. Celem niniejszego badania jest zbadanie wykonalności i toksyczności zindywidualizowanej radioterapii hipofrakcjonowanej oraz przedstawienie danych dotyczących wyników. W przypadku korzystnych wyników tego badania II fazy, celem jest przeprowadzenie badania II/III fazy nad maksymalnie tolerowaną, zindywidualizowaną, hipofrakcjonowaną radioterapią w krótszym całkowitym czasie leczenia.