Geïndividualiseerd dosisvoorschrift bij longkankerpatiënten in een gevorderd stadium die moderne (chemo)radiotherapie gebruiken (IDEAL-VMAT)

In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 10.000 nieuwe patiënten de diagnose longkanker. Hiervan is 80% aanwezig met niet-kleincellige longkanker. Tussen 1995 en 2008 is de nationale incidentie met 16% gestegen, veroorzaakt door een indrukwekkende toename van 53% bij vrouwen die aan deze ziekte lijden. De agressieve aard van deze ziekte leidt tot een overlevingspercentage na één jaar van 45% en een overlevingspercentage na vijf jaar van slechts 14%.

Het is algemeen aanvaard dat chirurgie de beste kans op genezing biedt bij patiënten met operabele NSCLC (www.oncoline.nl). In de praktijk komt slechts 20% van de patiënten in aanmerking voor tumorresectie met curatieve intentie. Als alternatief resulteert stereotactische lichaamsbestralingstherapie (SBRT) in uitstekende lokale controle bij gelokaliseerde ziekte in een vroeg stadium.

Bij lokaal gevorderde, inoperabele ziekte wordt steeds vaker gecombineerde chemotherapie en uitwendige radiotherapie (EBRT) gebruikt. Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdige schema's effectiever zijn dan sequentiële behandelingen ondanks verhoogde toxiciteit, hoewel de werkelijke omvang van het extra voordeel onzeker blijft. Een groot aantal patiënten met lokaal gevorderde NSCLC is echter niet geschikt voor gelijktijdige chemoradiotherapie vanwege hun algemene toestand, leeftijd, comorbiditeit of tumorgerelateerde factoren. Daarom is het nodig de effectiviteit van de behandeling te vergroten voor alle patiënten met NSCLC in een gevorderd stadium die alleen radiotherapie, neoadjuvante chemotherapie gevolgd door radiotherapie of gelijktijdige behandeling ondergaan.

Naast de toevoeging van chemotherapie is bewezen dat aanpassing van de behandeling door intensivering van het radiotherapieschema of door dosisverhoging gunstig is. Verschillende fase I/II-onderzoeken onderzochten gewijzigde EBRT-fractioneringsschema's die de biologisch effectieve dosis voor de primaire tumor verhoogden en het lokale terugvalpercentage verminderden. Daarbij werden twee hoofdprincipes nagestreefd: verlaging van de dosis per fractie (≤ 1,8 Gy), twee of drie fracties per dag geven (zogenaamde hyperfractionering), gericht op het sparen van normale weefsels terwijl de dosis naar de primaire tumor wordt verhoogd; verhoging van de fractiedosis (≥ 2 Gy), gecombineerd met een vermindering van het totale aantal fracties (zogenaamde hypofractionering) gericht op verhoging van de effectieve tumordosis bij minder stralingsgevoelige primaire tumoren. Enerzijds beperkt hyperfractionering de behandelingsgerelateerde bijwerkingen, anderzijds is hypofractionering aantrekkelijk voor patiënt en bestralingsafdeling omdat het aantal behandelfracties kan worden verminderd.

Intensivering van het bestralingsschema door middel van continue, hypergefractioneerde radiotherapie (CHART) toegediend in 12 opeenvolgende dagen toonde een absolute verbetering van de tweejaarsoverleving. Met de komst van zeer conforme technieken voor dosisplanning en toediening gedurende het laatste decennium (d.w.z. driedimensionale conforme bestralingstherapie, 3D-CRT; intensiteitsgemoduleerde bestralingstherapie, IMRT; volumetrische gemoduleerde boogtherapie, VMAT/RapidArc; Tomotherapie), orgaansparende technologie werd op grote schaal beschikbaar. Onlangs publiceerden van Baardwijk en medewerkers een geïndividualiseerde dosisvoorschriftstudie bij 166 stadium III NSCLC-patiënten. Al in 2006 hebben Belderbos et al. rapporteerde gunstige toxiciteitsgegevens en een bemoedigend storingsvrij interval bij 88 inoperabele NSCLC-patiënten die werden behandeld met geïntensiveerde, gehypofractioneerde 3D-CRT op basis van de MTD naar de long.

Afgezien van deze gerapporteerde onderzoeken, worden er elders drie hypofractioneringsonderzoeken uitgevoerd. In het VK zijn twee op 3D-CRT gebaseerde fase I/II-onderzoeken goedgekeurd waarin geïndividualiseerde dosisescalatie wordt onderzocht op basis van normale weefseldosisbeperkingen bij patiënten met stadium II of stadium III NSCLC (ISRCTN12155469 en I-START; CRUK/10/005). In de VS voert de Universiteit van Wisconsin een op helische tomotherapie gebaseerd hypofractioneringsonderzoek uit (NCT00214123) met pulmonale toxiciteit (pneumonitis graad 3 die langer dan 2 weken aanhoudt) als primair eindpunt.

De gerapporteerde hypo- en hyperfractioneringsonderzoeken hebben een 'trial-and-error'-benadering voor dosis-niveauschatting gemeen. In een recente in silico-studie bij 26 stadium III NSCLC-patiënten hebben we het gebruik van een speciale softwaretool voor individuele dosisescalatie door hypofractionering onderzocht. Op basis van een bestaand, klinisch IMRT/VMAT-behandelplan (66 Gy in 33 fracties) werd de stralingsdosis verhoogd door de stralingsdosis te schalen totdat de maximaal getolereerde dosisbeperkingen voor de gezonde long, de slokdarm, het ruggenmerg, de plexus brachialis of het hart waren bereikt. leerde kennen. Het doel van deze huidige studie is om de haalbaarheid en toxiciteit van geïndividualiseerde gehypofractioneerde radiotherapie te testen en om resultaatgegevens te rapporteren. Indien deze fase II-studie gunstige resultaten heeft, wordt gestreefd naar een fase II/III-studie naar maximaal verdraagbare, geïndividualiseerde, gehypofractioneerde radiotherapie binnen een kortere totale behandeltijd.