Individualiseret dosisrecept til patienter med lungekræft i avanceret stadie, der bruger moderne (kemo)radioterapi (IDEAL-VMAT)

I Holland bliver cirka 10.000 nye patienter diagnosticeret med lungekræft hvert år. Af disse har 80 % ikke-småcellet lungekræft. Mellem 1995 og 2008 er den nationale forekomst steget med 16 % forårsaget af en imponerende stigning på 53 % blandt kvinder, der lider af denne sygdom. Den aggressive karakter af denne sygdom fører til en etårig overlevelsesrate på 45% og en 5-års overlevelsesrate på kun 14%.

Det er almindeligt accepteret, at kirurgi giver den bedste chance for helbredelse hos patienter med operabel NSCLC (www.oncoline.nl). I praksis er kun 20 % af patienterne modtagelige for tumorresektion med kurativ hensigt. Alternativt resulterer stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) i fremragende lokal kontrol i lokaliseret tidligt stadium af sygdom.

Ved lokalt fremskreden, inoperabel sygdom bliver kombineret kemoterapi og ekstern strålebehandling (EBRT) i stigende grad brugt. Beviser tyder på, at samtidige skemaer er mere effektive end sekventielle behandlinger på trods af øget toksicitet, selvom den sande størrelse af den yderligere fordel forbliver usikker. Et stort antal patienter med lokalt fremskreden NSCLC er dog ikke egnet til samtidig kemoradioterapi på grund af deres generelle tilstand, alder, komorbiditet eller tumorrelaterede faktorer. Derfor er der behov for at øge effektiviteten af ​​behandlingen for alle patienter med NSCLC i fremskreden stadium, der gennemgår enten strålebehandling alene, neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af strålebehandling eller samtidig behandling.

Bortset fra tilføjelsen af ​​kemoterapi, har modifikation af behandling ved intensivering af strålebehandlingsplanen eller ved dosisoptrapning vist sig gavnlig. Adskillige fase I/II-forsøg undersøgte ændrede EBRT-fraktioneringsskemaer, der øgede den biologiske effektive dosis til den primære tumor og reducerede den lokale tilbagefaldsrate. Derved blev to hovedprincipper forfulgt: reduktion af dosis pr. fraktion (≤ 1,8 Gy), givne to eller tre fraktioner pr. dag (såkaldt hyperfraktionering), med det formål at skåne normalt væv og samtidig øge dosis til den primære tumor; stigning af fraktionsdosis (≥ 2 Gy), kombineret med en reduktion i det samlede antal fraktioner (såkaldt hypofraktionering) med det formål at øge den effektive tumordosis i mindre strålefølsomme primærtumorer. På den ene side begrænser hyperfraktionering de behandlingsrelaterede bivirkninger, på den anden side er hypofraktionering attraktiv for patient og stråleafdeling, da antallet af behandlingsfraktioner kan reduceres.

Intensivering af bestrålingsskemaet ved kontinuerlig, hyperfraktioneret strålebehandling (CHART) leveret i 12 på hinanden følgende dage viste en absolut forbedring i to-års overlevelse. Med fremkomsten af ​​yderst konforme dosisplanlægnings- og leveringsteknikker i løbet af det sidste årti (dvs. 3-dimensionel konform strålebehandling, 3D-CRT; intensitetsmoduleret strålebehandling, IMRT; volumetrisk-moduleret lysbueterapi, VMAT/RapidArc; Tomoterapi), organbesparende teknologi blev bredt tilgængelig. For nylig offentliggjorde van Baardwijk og samarbejdspartnere en individuel dosisreceptundersøgelse i 166 stadium III NSCLC-patienter. Allerede i 2006 har Belderbos et al. rapporterede gunstige toksicitetsdata og et opmuntrende fejlfrit interval hos 88 inoperable NSCLC-patienter behandlet med intensiveret, hypofraktioneret 3D-CRT baseret på MTD til lungen.

Bortset fra disse rapporterede undersøgelser er der tre hypofraktioneringsforsøg, der udføres andre steder. I Storbritannien er to 3D-CRT-baserede fase I/II-forsøg blevet godkendt, der undersøger individualiseret dosiseskalering baseret på normale vævsdosisbegrænsninger hos patienter med stadium II eller stadium III NSCLC (ISRCTN12155469 og I-START; CRUK/10/005). I USA udfører University of Wisconsin et spiralformet tomoterapi-baseret hypofraktioneringsstudie (NCT00214123) med pulmonal toksicitet (pneumonitis grad 3, der varer i mere end 2 uger) som primært endepunkt.

De rapporterede hypo- og hyperfraktioneringsundersøgelser har en "trial-and-error"-tilgang til estimering af dosisniveau til fælles. I et nyligt in silico-forsøg med 26 trin III NSCLC-patienter har vi undersøgt brugen af ​​et dedikeret softwareværktøj til individuel dosiseskalering ved hypofraktionering. Baseret på en eksisterende, klinisk IMRT/VMAT-behandlingsplan (66 Gy i 33 fraktioner) blev stråledosis eskaleret ved at skalere stråledosen, indtil de maksimalt tolererede dosisbegrænsninger for den raske lunge, spiserøret, rygmarven, plexus brachialis eller hjertet var mødte. Formålet med denne undersøgelse er at teste gennemførligheden og toksiciteten af ​​individualiseret hypofraktioneret strålebehandling og at rapportere udfaldsdata. I tilfælde af, at dette fase II-studie har gunstige resultater, tilstræbes et fase II/III-studie med maksimalt tolerabel, individualiseret, hypofraktioneret strålebehandling inden for en kortere samlet behandlingstid.