Glutamat, Hyperarousal og Restless Legs Syndrome

Moderat til alvorlig Restless Legs Syndrome (RLS) er et stort folkehelseproblem, som i betydelig grad påvirker 1,5 til 3 % av voksne amerikanere (3-7 millioner), noe som resulterer i dyp søvntap og en trang til å bevege seg mens du sitter eller hviler i den senere delen dagens. Arbeidsproduktiviteten reduseres med 20 %, livskvaliteten er like dårlig eller dårligere enn for andre kroniske sykdommer, f.eks. leddgikt og diabetes, og det er økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Nåværende godkjente dopaminerge behandlinger klarer ikke å forbedre søvntiden, skaper impulsiv atferd og kan gjøre RLS verre. Nye behandlinger og nye forskningsretninger for å finne dem er nødvendig. Det nåværende forskningsfokuset på sensoriske funksjoner har ikke klart å adressere et viktig aspekt ved RLS; dvs. en "hyperarousal" eller alvorlig kronisk søvntap uten betydelig overdreven søvnighet på dagtid. Denne hyperarousalen gir RLS-symptomer ved å overvelde de normale hemmende prosessene som trengs for å redusere sensorisk og motorisk kortikal aktivitet for hvile og søvn. Dermed produserer hyperarousal både RLS-behovet for å bevege seg når du prøver å hvile og manglende evne til å opprettholde søvn. De biologiske konsekvensene av denne hyperarousal-prosessen på søvn (økt våkentid) og kortikal eksitabilitet (som demonstrert ved transkraniell magnetisk stimulering (TMS)) er postulert å reflektere økt grad av eksitatorisk glutamatergisk aktivitet, og derfor vil påvirkede hjerneregioner vise relativt økt glutamat ( Glu) og glutamin (Gln) på MR-spektroskopi (MRS). Endringer i hemmende aktivitet og GABA kan også forekomme, men mindre signifikant enn økningen i Glu/Gln. Våre pilot-MRS-data oppdaget en ny abnormitet i RLS: økt Thalamic Glx (Glu + Gln) som korrelerte godt med søvnmålinger av hyperarousal. Glx-nivåer er ikke spesifikke for nevrotransmitterrollen til Glu. I dette prosjektet vil RLS og matchende kontrollpersoner bli studert ved bruk av polysomnogrammer (PSG) og TMS og 7T MR for MRS som gir nøyaktig måling av Gln-nivåer, som hovedsakelig gjenspeiler nevrotransmitter Glu-aktivitet. Det første målet er å bekrefte at Gln er økt i thalamus og å finne ut om dette også forekommer i motoriske og sensoriske cortex. Forholdet mellom Glu, Gln og GABA vil også bli evaluert. For det andre vil det bli gjort vurderinger av graden av sammenheng mellom Gln-økning og de hyperarousale effektene på søvn og kortikal eksitabilitet (TMS). Dette vil demonstrere at unormalt økt Glu-aktivitet er primært til RLS-hyperarousal og endrer radikalt vektleggingen i RLS til å være mindre på dopamin og mer på Glu-hyperarousal som et hovedtrekk ved RLS. Dette er en helt ny retning for RLS-forskning og behandlingsutvikling. Det nye konseptet med hyperarousal tilfører en manglende dimensjon til forståelsen av RLS, nemlig oppdagelsen av Glu-abnormiteten og dens sentrale relasjon til de andre hyperarousale funksjonene. Det åpner muligheten for å utvikle ny dyre- og celle-RLS-forskning. Den gir nye retninger for utvikling av medisinbehandling, endrer vektleggingen av primærbehandling mot Glu-medisiner, og MRS gir et nyttig og tilgjengelig tiltak for å evaluere fordelene ved medisinbehandling.