Síndrome de glutamato, hiperexcitación y piernas inquietas

El síndrome de piernas inquietas (SPI) de moderado a grave es un importante problema de salud pública, que afecta significativamente del 1,5 al 3 % de los estadounidenses adultos (3 a 7 millones), lo que resulta en una pérdida profunda del sueño y una necesidad urgente de moverse mientras está sentado o descansando en la última parte del día. La productividad laboral se reduce en un 20 %, la calidad de vida es tan mala o peor que la de otras enfermedades crónicas, p. artritis y diabetes, y aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los tratamientos dopaminérgicos aprobados actualmente no logran mejorar el tiempo de sueño, generan comportamientos impulsivos y pueden empeorar el SPI. Se necesitan nuevos tratamientos y nuevas direcciones de investigación para encontrarlos. El enfoque de investigación actual sobre las características sensoriales no ha abordado un aspecto importante del SPI; es decir, una 'hiperexcitación' o pérdida crónica profunda del sueño sin somnolencia diurna excesiva significativa. Esta hiperexcitación produce síntomas de RLS al abrumar los procesos inhibitorios normales necesarios para disminuir la actividad cortical sensorial y motora para descansar y dormir. Así, la hiperexcitación produce tanto la necesidad de moverse del SPI al intentar descansar como la incapacidad para mantener el sueño. Se postula que las consecuencias biológicas de este proceso de hiperexcitación sobre el sueño (aumento del tiempo de vigilia) y la excitabilidad cortical (como lo demuestra la estimulación magnética transcraneal (TMS)) reflejan un mayor grado de actividad glutamatérgica excitatoria y, por lo tanto, las regiones cerebrales afectadas mostrarán un aumento relativo de glutamato. Glu) y glutamina (Gln) en espectroscopia MR (MRS). También pueden ocurrir cambios en la actividad inhibidora y GABA, pero menos significativos que el aumento en Glu/Gln. Nuestros datos piloto de MRS descubrieron una nueva anomalía en RLS: aumento de Thalamic Glx (Glu + Gln) que se correlacionó bien con las medidas de hiperactivación del sueño. Los niveles de Glx no son específicos del papel neurotransmisor de Glu. En este proyecto, RLS y sujetos de control coincidentes se estudiarán mediante polisomnogramas (PSG) y TMS y 7T MRI para MRS que proporciona una medición precisa de los niveles de Gln, que reflejan principalmente la actividad del neurotransmisor Glu. El primer objetivo es confirmar que Gln está aumentada en el tálamo y determinar si esto también ocurre en las cortezas motora y sensorial. También se evaluará la relación entre Glu, Gln y GABA. En segundo lugar, se evaluará el grado de relación entre el aumento de Gln y los efectos de la hiperactivación sobre el sueño y la excitabilidad cortical (TMS). Esto demostraría que el aumento anormal de la actividad de Glu es primario para la hiperexcitación del SPI y cambia radicalmente el énfasis en el SPI para que sea menos la dopamina y más la hiperexcitación de Glu como una característica principal del SPI. Esta es una dirección completamente nueva para la investigación y el desarrollo del tratamiento de RLS. El nuevo concepto de hiperexcitación agrega una dimensión faltante para comprender el RLS, a saber, el descubrimiento de la anomalía Glu y su relación central con las otras características de hiperexcitación. Abre la oportunidad de desarrollar nuevas investigaciones de RLS en animales y células. Proporciona nuevas direcciones para el desarrollo de tratamientos con medicamentos, cambia el énfasis del tratamiento primario hacia los medicamentos Glu y el MRS proporciona una medida útil y accesible para evaluar los beneficios del tratamiento con medicamentos.