Glutamat, Übererregung und Restless-Legs-Syndrom

Das mittelschwere bis schwere Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit, von dem 1,5 bis 3 % der erwachsenen Amerikaner (3 bis 7 Millionen) erheblich betroffen sind, was zu starkem Schlafverlust und einem Bewegungsdrang während des Sitzens oder Ruhens im späteren Teil führt des Tages. Die Arbeitsproduktivität sinkt um 20 %, die Lebensqualität ist genauso schlecht oder schlechter als bei anderen chronischen Erkrankungen, z. Arthritis und Diabetes, und es besteht ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Gegenwärtig zugelassene dopaminerge Behandlungen können die Schlafzeit nicht verbessern, erzeugen impulsives Verhalten und können RLS verschlimmern. Neue Behandlungen und neue Forschungsrichtungen, um sie zu finden, sind erforderlich. Der aktuelle Forschungsschwerpunkt auf sensorischen Merkmalen hat einen wichtigen Aspekt von RLS nicht berücksichtigt; d.h. ein „Übererwachen“ oder starker chronischer Schlafverlust ohne signifikante übermäßige Tagesmüdigkeit. Diese Übererregung erzeugt RLS-Symptome, indem sie die normalen inhibitorischen Prozesse überwältigt, die erforderlich sind, um die sensorische und motorische kortikale Aktivität zum Ausruhen und Schlafen zu verringern. Somit erzeugt die Übererregung sowohl das Bedürfnis des RLS, sich zu bewegen, wenn es versucht, sich auszuruhen, als auch die Unfähigkeit, den Schlaf aufrechtzuerhalten. Es wird postuliert, dass die biologischen Folgen dieses Hyperarousal-Prozesses auf den Schlaf (erhöhte Wachzeit) und die kortikale Erregbarkeit (wie durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) gezeigt) einen erhöhten Grad an exzitatorischer glutamaterger Aktivität widerspiegeln, und daher zeigen betroffene Gehirnregionen relativ erhöhtes Glutamat ( Glu) und Glutamin (Gln) in der MR-Spektroskopie (MRS). Änderungen der inhibitorischen Aktivität und von GABA können ebenfalls auftreten, jedoch weniger signifikant als der Anstieg von Glu/Gln. Unsere Pilot-MRS-Daten entdeckten eine neue Anomalie bei RLS: erhöhte thalamische Glx (Glu + Gln), die gut mit Schlafmessungen der Übererregung korrelierte. Glx-Spiegel sind nicht spezifisch für die Neurotransmitter-Rolle von Glu. In diesem Projekt werden RLS und passende Kontrollpersonen unter Verwendung von Polysomnogrammen (PSG) und TMS und 7T-MRT für MRS untersucht, die eine genaue Messung der Gln-Spiegel ermöglichen, die hauptsächlich die Aktivität des Neurotransmitters Glu widerspiegeln. Das erste Ziel besteht darin, zu bestätigen, dass Gln im Thalamus erhöht ist, und festzustellen, ob dies auch in den motorischen und sensorischen Kortizes auftritt. Die Beziehung zwischen Glu, Gln und GABA wird ebenfalls bewertet. Zweitens wird der Grad der Beziehung zwischen dem Gln-Anstieg und den Hypererregungseffekten auf den Schlaf und die kortikale Erregbarkeit (TMS) bewertet. Dies würde zeigen, dass eine abnormal erhöhte Glu-Aktivität primär für RLS-Hypererregung ist und die Betonung bei RLS radikal verändert, sodass weniger Dopamin und mehr Glu-Hypererregung als Hauptmerkmal von RLS betont wird. Dies ist eine völlig neue Richtung für die RLS-Forschung und Behandlungsentwicklung. Das neue Konzept der Übererregung fügt dem Verständnis von RLS eine fehlende Dimension hinzu, nämlich die Entdeckung der Glu-Anomalie und ihrer zentralen Beziehung zu den anderen Übererregungsmerkmalen. Es eröffnet die Möglichkeit, neue Tier- und Zell-RLS-Forschung zu entwickeln. Es bietet neue Richtungen für die Entwicklung der medikamentösen Behandlung, verschiebt den Schwerpunkt der Primärbehandlung auf Glu-Medikamente und die MRS bietet ein nützliches und zugängliches Maß für die Bewertung des Nutzens der medikamentösen Behandlung.