Glutamat, Hyperarousal og Restless Legs Syndrome

Moderat til alvorligt Restless Legs Syndrome (RLS) er et stort folkesundhedsproblem, som i væsentlig grad påvirker 1,5 til 3 % af voksne amerikanere (3-7 millioner), hvilket resulterer i dybt søvntab og en trang til at bevæge sig, mens du sidder eller hviler i den senere del dagens. Arbejdsproduktiviteten falder med 20 %, livskvaliteten er lige så dårlig eller dårligere end for andre kroniske sygdomme, f.eks. gigt og diabetes, og der er øget risiko for hjertekarsygdomme. Nuværende godkendte dopaminerge behandlinger forbedrer ikke søvntiden, fremkalder impulsiv adfærd og kan gøre RLS værre. Nye behandlinger og nye forskningsretninger for at finde dem er nødvendige. Det nuværende forskningsfokus på de sensoriske træk har undladt at adressere et vigtigt aspekt af RLS; dvs. en "hyperarousal" eller dybt kronisk søvntab uden væsentlig overdreven søvnighed i dagtimerne. Denne hyperarousal frembringer RLS-symptomer ved at overvælde de normale hæmmende processer, der er nødvendige for at reducere sensorisk og motorisk kortikal aktivitet til hvile og søvn. Således producerer hyperarousal både RLS-behovet for at bevæge sig, når man prøver at hvile, og manglende evne til at opretholde søvn. De biologiske konsekvenser af denne hyperarousal-proces på søvn (øget vågentid) og kortikal excitabilitet (som demonstreret ved transkraniel magnetisk stimulering (TMS)) postuleres at afspejle øget grad af excitatorisk glutamatergisk aktivitet, og derfor vil påvirkede hjerneregioner vise relativt øget glutamat ( Glu) og glutamin (Gln) på MR-spektroskopi (MRS). Ændringer i hæmmende aktivitet og GABA kan også forekomme, men mindre signifikant end stigningen i Glu/Gln. Vores pilot-MRS-data opdagede en ny abnormitet i RLS: øget Thalamic Glx (Glu + Gln), der korrelerede godt med søvnmålinger af hyperarousal. Glx-niveauer er ikke specifikke for Glus neurotransmitterrolle. I dette projekt vil RLS og matchende kontrolpersoner blive undersøgt ved hjælp af polysomnogrammer (PSG) og TMS og 7T MRI for MRS, der giver nøjagtig måling af Gln-niveauer, som hovedsageligt afspejler neurotransmitter Glu-aktivitet. Det første formål er at bekræfte, at Gln er øget i thalamus og at afgøre, om dette også forekommer i de motoriske og sensoriske cortex. Relationen mellem Glu, Gln og GABA vil også blive evalueret. For det andet vil der blive foretaget vurderinger af graden af ​​sammenhæng mellem Gln-stigning og de hyperarousale effekter på søvn og kortikal excitabilitet (TMS). Dette ville demonstrere, at unormalt øget Glu-aktivitet er primært til RLS-hyperarousal og radikalt ændrer vægten i RLS til at være mindre på dopamin og mere på Glu-hyperarousal som et hovedtræk ved RLS. Dette er en helt ny retning for RLS forskning og behandlingsudvikling. Det nye koncept for hyperarousal tilføjer en manglende dimension til forståelsen af ​​RLS, nemlig opdagelsen af ​​Glu-abnormiteten og dens centrale relation til de andre hyperarousale træk. Det åbner mulighed for at udvikle ny dyre- og celle-RLS-forskning. Det giver nye retninger for udvikling af medicinbehandling, ændrer vægten for primær behandling i retning af Glu-lægemidler, og MRS giver en nyttig og tilgængelig målestok til at evaluere fordelene ved medicinbehandling.