Glutamat, Hyperarousal och Restless Legs Syndrome

Måttligt till allvarligt Restless Legs Syndrome (RLS) är ett stort folkhälsoproblem, som avsevärt drabbar 1,5 till 3 % av vuxna amerikaner (3-7 miljoner), vilket resulterar i djup sömnförlust och en längtan att röra sig under sittande eller vila i den senare delen av dagen. Arbetsproduktiviteten minskar med 20 %, livskvaliteten är lika dålig eller sämre än för andra kroniska sjukdomar, t.ex. artrit och diabetes, och det finns en ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar. Nuvarande godkända dopaminerga behandlingar förbättrar inte sömntiden, skapar impulsiva beteenden och kan göra RLS värre. Nya behandlingar och nya forskningsriktningar för att hitta dem behövs. Det nuvarande forskningsfokuset på sensoriska egenskaper har misslyckats med att ta itu med en viktig aspekt av RLS; d.v.s. en "hyperarousal" eller djupgående kronisk sömnförlust utan betydande överdriven sömnighet under dagen. Denna hyperarousal ger RLS-symtom genom att överväldiga de normala hämmande processer som behövs för att minska sensorisk och motorisk kortikal aktivitet för vila och sömn. Således orsakar hyperarousal både RLS-behovet att röra sig när man försöker vila och oförmågan att upprätthålla sömnen. De biologiska konsekvenserna av denna hyperarousalprocess på sömn (ökad vakentid) och kortikal excitabilitet (som demonstreras av transkraniell magnetisk stimulering (TMS)) antas reflektera ökad grad av excitatorisk glutamatergisk aktivitet, och därför kommer påverkade hjärnregioner att visa relativt ökat glutamat ( Glu) och glutamin (Gln) på MR-spektroskopi (MRS). Förändringar i hämmande aktivitet och GABA kan också förekomma, men mindre signifikant än ökningen av Glu/Gln. Vår pilot-MRS-data upptäckte en ny abnormitet i RLS: ökad Thalamic Glx (Glu + Gln) som korrelerade bra med sömnmått på hyperarousal. Glx-nivåer är inte specifika för Glus neurotransmittorroll. I detta projekt kommer RLS och matchande kontroller att studeras med hjälp av polysomnogram (PSG) och TMS och 7T MRI för MRS som ger noggrann mätning av Gln-nivåer, som främst återspeglar neurotransmittorns Glu-aktivitet. Det första syftet är att bekräfta att Gln är förhöjt i thalamus och att avgöra om detta även förekommer i den motoriska och sensoriska cortexen. Relationen mellan Glu, Gln och GABA kommer också att utvärderas. För det andra kommer bedömningar att göras av graden av samband mellan Gln-ökning och de hyperarousala effekterna på sömn och kortikal excitabilitet (TMS). Detta skulle visa att onormalt ökad Glu-aktivitet är primärt till RLS-hyperarousal och radikalt förändrar tyngdpunkten i RLS till att vara mindre på dopamin och mer på Glu-hyperarousal som en viktig egenskap hos RLS. Detta är en helt ny riktning för RLS-forskning och behandlingsutveckling. Det nya begreppet hyperarousal lägger till en saknad dimension för att förstå RLS, nämligen upptäckten av Glu-abnormaliteten och dess centrala relation till de andra hyperarousalfunktionerna. Det öppnar möjligheten att utveckla ny djur- och cell-RLS-forskning. Det ger nya riktningar för utveckling av läkemedelsbehandling, ändrar tyngdpunkten för primärbehandling mot Glu-läkemedel och MRS ger en användbar och tillgänglig åtgärd för att utvärdera fördelarna med läkemedelsbehandling.