Glutamato, Hiperexcitabilidade e Síndrome das Pernas Inquietas

A Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) moderada a grave é um importante problema de saúde pública, afetando significativamente 1,5 a 3% dos adultos americanos (3 a 7 milhões), resultando em profunda perda de sono e necessidade de se mover durante a sessão ou repouso na parte posterior do dia. A produtividade do trabalho diminui em 20%, a qualidade de vida é tão ruim ou pior do que para outras doenças crônicas, por exemplo, artrite e diabetes, e há aumento do risco de doenças cardiovasculares. Os atuais tratamentos dopaminérgicos aprovados falham em melhorar o tempo de sono, geram comportamentos impulsivos e podem piorar a SPI. Novos tratamentos e novas direções de pesquisa para encontrá-los são necessários. O foco atual da pesquisa nas características sensoriais falhou em abordar um aspecto importante da SPI; ou seja, uma 'hiperexcitação' ou perda crônica profunda do sono sem sonolência diurna excessiva significativa. Essa hiperexcitação produz sintomas de RLS sobrecarregando os processos inibitórios normais necessários para diminuir a atividade cortical sensorial e motora para repouso e sono. Assim, a hiperexcitação produz tanto a necessidade do SPI de se mover ao tentar descansar quanto a incapacidade de manter o sono. Postula-se que as consequências biológicas desse processo de hiperexcitação no sono (aumento do tempo de vigília) e na excitabilidade cortical (como demonstrado pela estimulação magnética transcraniana (TMS)) refletem o aumento do grau de atividade glutamatérgica excitatória e, portanto, as regiões cerebrais afetadas apresentarão glutamato relativamente aumentado. Glu) e glutamina (Gln) em espectroscopia de RM (MRS). Alterações na atividade inibitória e GABA também podem ocorrer, mas de forma menos significativa do que o aumento de Glu/Gln. Nossos dados piloto de MRS descobriram uma nova anormalidade no RLS: aumento do Glx talâmico (Glu + Gln) que se correlacionou bem com as medidas de sono de hiperexcitação. Os níveis de Glx não são específicos para o papel do neurotransmissor de Glu. Neste projeto RLS e indivíduos de controle correspondentes serão estudados usando polissonografias (PSG) e TMS e 7T MRI para MRS que fornecem medição precisa dos níveis de Gln, que refletem principalmente a atividade do neurotransmissor Glu. O primeiro objetivo é confirmar se a Gln está aumentada no tálamo e determinar se isso também ocorre nos córtices motor e sensorial. A relação entre Glu, Gln e GABA também será avaliada. Em segundo lugar, serão feitas avaliações do grau de relação entre o aumento de Gln e os efeitos da hiperexcitação no sono e na excitabilidade cortical (TMS). Isso demonstraria que a atividade de Glu anormalmente aumentada é primária para a hiperexcitação da SPI e muda radicalmente a ênfase na SPI para ser menos na dopamina e mais na hiperexcitação do Glu como uma característica principal da SPI. Esta é uma direção totalmente nova para a pesquisa e desenvolvimento do tratamento da SPI. O novo conceito de hiperexcitação acrescenta uma dimensão que faltava para entender a RLS, ou seja, a descoberta da anormalidade Glu e sua relação central com as outras características da hiperexcitabilidade. Abre a oportunidade de desenvolver novas pesquisas sobre RLS em animais e células. Ele fornece novas direções para o desenvolvimento de tratamento medicamentoso, muda a ênfase do tratamento primário para medicamentos Glu e o MRS fornece uma medida útil e acessível para avaliar os benefícios do tratamento medicamentoso.