T-lymfocytter genetisk målrettet mot det B-cellespesifikke antigenet CD19 hos pediatriske og unge voksne pasienter med residiverende B-celle akutt lymfoblastisk leukemi

Inkluderingskriterier for innsamlingsarm av protokollen:

Alder < 26 år, hvis sykdom oppfyller ett av følgende 3 kriterier:

• VHR*
• Pasienter i 1. eller påfølgende margrelaps (isolert eller kombinert), ved tilbakefallstidspunktet, under utvinningsterapi eller etter oppnåelse av CR.

• Refraktær sykdom *Definisjoner av VHR B-ALL inkluderer følgende:

  • NCI HR-ALL og alder ≥ 13 år ved diagnose
  • CNS-3 leukemi ved diagnose
  • Dag 29/slutt av induksjon BM MRD > 0,01 %
  • Induksjonsfeil (M3 BM på dag 29/slutt på induksjon)
  • Hypodiploidi (n< 44 kromosomer og/eller en DNA-indeks < 0,81)
  • t(9;22) ALL (Philadelphia Kromosom/Ph+ ALL)
  • t(17;19) ALLE eller Ph-lignende ALLE
  • MLL-genomorganisering
  • IKZF1 slettinger
  • Intrakromosomal amplifikasjon av kromosom 21 (iAMP21) Vær oppmerksom på at pasienter som kun oppfyller kriteriene for innsamling/lagring av PBMC-er, må gis nytt samtykke før infusjon av genetisk modifiserte T-celler.

Inklusjonskriterier for behandlingsarm i denne protokollen:

• Pasienter må ha en historie med residiverende/refraktær CD19+ B-ALL som involverer margen for å være kvalifisert for infusjon av modifiserte T-celler.

• Vær oppmerksom på at ≥5 % blaster etter morfologi, FISH/cytogenetikk, molekylær translokasjon og/eller flowcytometri utgjør et tilbakefall av benmarg på denne protokollen. Pasienter må også oppfylle ett av følgende kriterier for å være kvalifisert for infusjon av modifiserte T-celler:

  • Andre eller større (≥2) tilbakefall
  • Tidlig første margrelaps (1. CR <18 måneder)
  • Intermediær/sen første margrelaps (1. CR >18 måneder) med dårlig initial respons (≥5 % blaster ved morfologi og/eller flowcytometri) etter reinduksjonskjemoterapi
  • Refraktær sykdom
  • Ikke kvalifisert for HSCT som bestemt av den behandlende legen i samråd med BMT-tjenesten
  • Pasienten vil ikke ha nytte av ytterligere kjemoterapi som bestemt av den behandlende legen
• KPS eller Lansky score ≥ 60

• Lungefunksjon (målt før kondisjonerende kjemoterapi):

  o > 90 % oksygenmetning på romluft ved pulsoksymetri.

• Nyrefunksjon (målt før kondisjonerende kjemoterapi):

  o Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL for pasienter over 18 år eller ≤2,5 x institusjonell ULN for alder

• Leverfunksjon (målt før kondisjonerende kjemoterapi):

  • AST ≤ 5 x institusjonell ULN. Høyde sekundært til leukemipåvirkning er ikke et eksklusjonskriterium. Leukemisk involvering vil bli bestemt av tilstedeværelsen av progressivt tilbakefall definert av eskalerende benmarg eller perifer blodleukemi i løpet av forrige måned og fravær av initiering av kjente hepatotoksiske medisiner (f.eks. azoler).
  • Total bilirubin ≤ 2,5 x institusjonell ULN

Eksklusjonskriterier for samling av T-celler/PBMCer:

• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus <60.
• Pasienter med noen samtidige aktive maligniteter som definert av maligniteter som krever annen behandling enn forventet observasjon
• Pasienter med aktiv HIV-, hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon.
• Kvinner som er gravide

Eksklusjonskriterier for behandling:

• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus <60.
• Pasienter med noen samtidige aktive maligniteter som definert av maligniteter som krever annen behandling enn forventet observasjon
• Pasienter vil bli ekskludert hvis de har isolert ekstramedullært tilbakefall av ALL
• Kvinner som er gravide.
• Pasienter med aktiv (grad 2-4) akutt graft versus host sykdom (GVHD), kronisk GVHD eller en åpenbar autoimmun sykdom (f. hemolytisk anemi) etter allo-HSCT som krever glukokortikosteroidbehandling (>0,5 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende) som behandling.

• Aktiv leukemi i sentralnervesystemet (CNS), som definert av utvetydige morfologiske bevis på lymfoblaster i cerebrospinalvæsken (CSF) innen 7 dager etter behandling eller symptomatisk CNS-leukemi (dvs. kranialnerveparese eller annen betydelig nevrologisk dysfunksjon) innen 28 dager etter behandling. Profylaktisk intratekal medisinering er ikke en grunn til eksklusjon.

  o Hvis LP er traumatisk (inneholder RBC) og ikke kan gjentas, vil Steinherz/Bleyer-forholdet bli brukt til å fastslå utvetydige bevis på CSF-leukemi etter den behandlende legens skjønn.

• Ukontrollert, symptomatisk, sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, infeksjon, psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller etter den behandlende etterforskerens mening vil utgjøre en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
• Tidligere nevrologisk toksisitet til tidligere immunterapi
• Forutgående og/eller pågående organdysfunksjon eller annen komorbiditet inkludert men ikke begrenset til ukontrollert infeksjon som vil svekke pasientens evne til å tåle kjente bivirkninger av cytokinfrigjøringssyndrom eller nevrologisk toksisitet
• Nylig tidligere behandling: Systemisk kjemoterapi mindre enn 2 uker før infusjon eller aferese (6 uker for clofarabin eller nitrosourea for aferese) eller strålebehandling mindre enn eller lik 3 uker før aferese. Unntak:

oDet er ingen tidsbegrensning med hensyn til tidligere intratekal kjemoterapi forutsatt at det er fullstendig bedring fra eventuelle akutte toksiske effekter av slikt.

o Forsøkspersoner som får hydroksyurea eller oral vedlikeholdskjemoterapi kan inkluderes forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese eller behandling.

o Personer som mottar steroidbehandling med fysiologiske erstatningsdoser er kun tillatt forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese eller behandling.

oForsøkspersonene må ha kommet seg etter de akutte bivirkningene fra tidligere behandling, slik at kvalifikasjonskriteriene er oppfylt. Cytopenier som anses å være sykdomsrelaterte og ikke terapirelaterte er unntatt fra denne eksklusjonen.

•Raskt progressiv sykdom som etter den behandlende legens vurdering ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapi.